11月1日，FDA发布了一份新指南《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》，用于指导行业开发抗乙肝病毒感染的药物。

该份指南的内容既包括对乙肝药物的临床前毒性和病毒学研究、早期临床开发、临床药理学研究、III期疗效和安全性研究的一般考虑，也讨论了组合疗法用于治疗乙肝的III期临床试验设计和临床试验终点设置。此外也包括针对特定类型亚组人群的临床开发考虑，比如合并感染丁肝病毒或HIV病毒，以及感染HBV的儿科患者。FDA指出，开发新型乙肝疗法的目标是“在药物治疗停止后可以维持极低的病毒复发以及肝脏疾病进展风险”。

乙肝感染患者数量在全球范围内大约为4亿，其中美国患者200万，并不算特别大的一个市场。但是显然，在丙肝、肿瘤免疫治疗大热之后，无论行业的参与者，还是监管者，都把目光放在了诸如NASH、乙肝等临床需求未满足的疾病上面。

而在中国，有大约3000万的乙肝感染患者。由于当前乙肝疗法的局限性，乙肝也是中国市场被认为非常有前景的一个疾病领域。

TAF的中国大战

替诺福韦艾拉酚胺（TAF，又称磷丙替诺福韦），长期以来是乙肝临床标准用药替诺福韦（TDF）的前药，因为具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF 在剂量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后者相似的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓度过高，提高了安全性。

2016年11月10日，TAF以 Vemlidy 的商品名获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物，也被认为是史上最好的乙肝药物。之后陆续在欧盟、日本获得了批准。2018年前3个季度，Vemlidy 的全球销售收入为2.21亿美元，其中美国市场1.72亿美元。

在更有“钱景”的中国市场，TAF获批在即，但是原研厂家Gilead与国内仿制药企业的战火也已燃起。截至11月4日，已经有正大天晴、青峰药业两家国内企业提交了仿制上市申请。

从临床试验登记开展情况来看，乙肝市场这块蛋糕还被更多国内巨头盯上。科伦药业的BE试验也已经完成患者招募，接近提交上市申请。广生堂、齐鲁制药则在近期登记了BE试验。

来源：医药魔方临床试验库

乙肝药物的全球研发概况

乙肝病毒是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，相比丙肝病毒清除起来也更困难。在HBV的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，是抗病毒治疗的目标。

由于HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用，HBV核衣壳抑制剂通过抑制HBV病毒组装和DNA复制以抑制病毒的复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高治愈率。

核衣壳抑制剂干扰HBV复制过程中的多个步骤

（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）

目前，全球范围内有多家企业围绕核衣壳抑制剂进行布局。譬如强生希望通过核衣壳抑制剂、RNA干扰疗法（si-RNA）、TLR7激动剂等药物组合，带来颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。国内齐鲁医药、东阳光药业等也有以“核衣壳抑制剂”为突破口，进入临床开发阶段的项目。

除了比较热门的核衣壳抑制剂和Arrowhead公司的第3代乙肝基因疗法ARO-HBV外，一些新兴的治疗性乙肝疫苗也崭露头角。而根据医药魔方全球新药库的收录，全球在研的乙肝新药项目超过140个。最热的靶点如下所示：

中国本土乙肝新药研发

中国的乙肝创新药项目研发同样高度活跃。除了正大天晴的TLR-7激动剂TQ-A3334因高额转让给强生而被众人所知外，广生堂也在2017年初与药明康德签订了关于“治愈乙肝登峰计划”的战略合作协议，开发靶点未知的乙肝新药项目 GST-HG131和 GST-HG141 。

亚盛医药开发的乙肝新药项目APG-1387属于新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）特异性抑制剂，今年1月刚获批临床。APG-1387可有效抑制肝细胞中的IAPs表达，促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，从而治愈慢性HBV感染。IAP抑制剂用于治疗乙肝病毒感染的优势在于，依靠特异性T细胞的识别能力，能优先杀死感染细胞而不影响健康细胞。

挚盟医药是一家专注于乙肝、中枢神经疾病领域的创新药公司，获得了联想之星的天使投资，其核心产品是一款具有全新化学结构的乙肝病毒核衣壳组装抑制剂CB-HBV-001，另外还有处于临床前阶段的一款免疫调节剂CB02和一款HBV表面抗原和e抗原抑制剂。挚盟医药创始人陈焕明博士之前在接受医药魔方采访时曾表示，其开发策略是围绕CB01开发直接抗病毒和免疫调节的组合疗法，一方面完全阻断病毒的复制和表达，另一方面通过激活免疫功能去彻底清除掉病毒。

以上是国内开发乙肝新药比较有代表性的靶点和玩家。如果从开发进度上看，豪森药业开发的逆转录酶抑制剂HS-10234、开能环保/北京生物制品所研发的治疗性乙肝疫苗已经到了III期临床阶段，是干扰素之外国内进度最快的乙肝新兴疗法。

市场驱动下，国内企业开发乙肝疗法的热情一直高涨，至少在项目数量已经占到全球的30%以上。正如陈焕明博士所说：“开发新靶点与新作用机理的药物是研究乙肝治愈方法的前提，但仅靠单药是很难彻底清除病毒的，联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。”