未来10年，多款重磅炸弹级别药物将迎来专利悬崖，全球销售额排名前20的药物中，有9款将失去专利保护，其中，包括2020年最畅销药物排行榜前四名产品：Humira、Keytruda、Revlimid和Eliquis。

就市场规模而言，艾伯维的Humira最受关注。由于Revlimid、Eliquis和Opdivo面临仿制药竞争，百时美施贵宝可能是失去独占权药物最多的制药商，预计将成为未来几年最活跃的并购交易者之一。

其中，Keytruda有望于2023年取代Humira成为全球最畅销药物。尽管Keytruda呆在榜首位置的时间不如Humira，但其年销售额将会再创新高。

1、修美乐/Humira(阿达木单抗)

艾伯维的Humira在美国专利保护将于2023年到期。

自从艾伯维于2017年9月与安进签署了首个Humira生物类似药和解协议以来，艾伯维已经签署了八个类似的Humira生物类似药和解协议，其中包括勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等公司，从而延长了Humira在美国的专利保护。

然而，并非每一家生物类似药开发者都愿意与艾伯维和解。Alvotech是唯一不经过和解程序就可能推出Humira生物类似药的公司。该公司和艾伯维已提起决斗诉讼，Alvotech最近起诉艾伯维对该药物的“不当垄断”。Alvotech表示，其是领先的生物类似药公司，正在寻求上市与Humira最新配方相同的仿制品。

作为行业销售额最高的药物，Humira多年来吸引了大量关注——但并非全部都是积极的。在最近的一份报告中，美国国会调查人员表示，艾伯维和雅培实验室多年来将该药物的价格提高了数十倍，将40mg规格产品的价格提高到近3000美元。

艾伯维已经为Humira专利悬崖准备了多年，即将到来的生物类似药竞争是该公司决定在2019年以630亿美元收购艾尔建的驱动力。现在，合并后的艾伯维正致力于增加艾尔建利润丰厚的Botox以及Humira的继任者Skyrizi和Rinvoq的销售额。艾伯维希望到2025年，后两种药物总计产生150亿美元的收入。

尽管在欧洲等地区存在生物类似药竞争，但Humira在2020年创造了198亿美元的收入。在美国，该药去年的销售额为161亿美元。

2、可瑞达/Keytruda(帕博利珠单抗)

Keytruda于2014年首次获得FDA批准，目前仍处于快速增长轨道上。即使在新冠肺炎大流行期间，该药物2020年的销售额也实现了30%的增长，总销售额达到了144亿美元。

与此同时，Keytruda广泛的适应症成为推动其销售增长的动力，包括转移性非小细胞肺癌(被确立为新诊断患者的治疗标准)，以及肾癌、手术后黑色素瘤和膀胱癌等。

Keytruda适应症扩展名单也只会越来越长。据悉，截至3月底，超过1450项临床试验的30多种癌症类型正在对Keytruda测试，其中超过1050项试验将其与其他癌症疗法相结合。

Evaluate Pharma在去年12月发布的年度评估报告中预测，作为PD-1/L1抑制剂类毋庸置疑的王者，Keytruda有望在2023年取代艾伯维的Humira，成为全球最畅销的药物。该药物到2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元。

另一方面，Keytruda越来越成功，默沙东就需要为该药物在2028年专利悬崖之前做好准备。生物类似药已经在酝酿之中：一家名为PlantForm Corporation的加拿大公司最近宣布与巴西卫生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz合作，为巴西市场开发Keytruda生物类似药。总部位于悉尼的NeuClone Pharmaceuticals与印度血清研究所合作开发包括Keytruda生物类似药的项目。

默沙东一些内部研发计划可以帮助弥补生物类似药的侵袭。其中包括15价肺炎球菌疫苗V114，可以与辉瑞的重磅炸弹Prevnar 13及其新批准的后续注射剂Prevnar 20相媲美。默沙东的P2X3受体拮抗剂Gefapixant治疗慢性咳嗽目前正在接受FDA的审查，并具有更广泛适应症应用潜力。

但上述这些药物都不足以填补Keytruda的收入，因此默沙东也在外部寻找业务发展机会。

默沙东刚刚通过将其女性健康、生物类似药和成熟药物分拆到Organon中，筹集了90亿美元的现金，对收购蠢蠢欲动。

该公司刚刚以约19亿美元的价格收购了Pandion Therapeutics，并获得了一种用于潜在治疗自身免疫性疾病的IL-2药物。默沙东最近还斥资27.5亿美元收购VelosBio，以开发潜在的一流ROR1抗癌药物偶联物。

3、瑞复美/Revlimid(来那度胺)

Revlimid是百时美施贵宝在2019年初以740亿美元收购新基时获得。Revlimid用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等疾病，2020年表现出色，销售额约为121.5亿美元。不过该药在艾伯维的免疫学巨头Humira和默沙东的免疫肿瘤药物Keytruda之前黯然失色，而且该药物仿制药竞争对手将在2025年至2026年之间加入竞争。

不过，此前百时美施贵宝/新基与四家仿制药公司(Natco、Alvogen、雷迪博士实验室和太阳制药)达成和解协议，最早可能会在2022年3月推出数量有限Revlimid仿制药上市。该协议将在2026年1月31日结束，届时这些公司可以自由销售“无限量”的仿制药。

与此同时，Revlimid的2020年成功至少部分归功于价格上涨。该药物于2005年首次获得批准，由新基以每粒215美元的价格推出。美国国会调查人员在9月份表示，在随后的几年里，20多次价格上涨导致每粒价格飙升至750美元以上。调查指出，新基制定了这些提价计划，以实现其财务目标。

4、艾乐妥/Eliquis(阿哌沙班)

百时美施贵宝和辉瑞的重磅炸弹药物Eliquis去年的销售额为91.7亿美元，比2019年增长16%，在2020年全球最畅销药物前五名中占有一席之地。

Eliquis仿制药已经获得FDA的暂时批准。但由于去年的和解与关键诉讼，至少在2026年之前能够抵御仿制药竞争对手。

百时美施贵宝和辉瑞两家公司多年来一直在努力对抗仿制药竞争对手。例如，2017年，百时美施贵宝和辉瑞对25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。

同年8月，美国专利商标局授予Eliquis一项关键物质成分专利，将其专利保护从2023年2月延长至2026年11月。该药物还有另一项配方专利，有效期至2031年。

两家公司最终与其中几家竞争对手达成了法律和解，包括迈兰(现为Viatris)和Micro Labs。

然而，并非所有竞争对手都会让步。

然后在当年8月，特拉华州地方法院法官维持Eliquis的专利以对抗来自Sigmapharm、SunshineLake和Unichem其他仿制药挑战时，百时美施贵宝和辉瑞又取得了一场重大胜利。除非上诉或未来挑战产生任何新结果，否则确保Eliquis继续独占市场数年。

对于百时美施贵宝来说，该公司正面临着Eliquis和癌症药物Revlimid与Opdivo未来十年最大的三个专利悬崖。即将到来的仿制药侵袭使该公司以740亿美元收购新基和131亿美元收购的MyoKardia，掀起了并购狂潮。

5、艾力雅/Eylea(阿柏西普)

再生元的畅销药Eylea获得批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变以及糖尿病和非糖尿病性黄斑水肿，去年销售额为83.6亿美元，比2019年增长7%。

Eylea已经与诺华的Beovu展开竞争，但Eylea面临的最大威胁可能是其关键专利2025-2026年到期。而主要的竞争者来自诺华的仿制药公司山德士，安进，三星Bioepis。

山德士在5月份表示，将很快开始其Eylea生物类似药Ⅲ期Mylight研究的注册。

与此同时，韩国三星Bioepis于去年6月底开始对其Eylea生物类似药SB15进行晚期研究，预计试验将于明年4月结束。韩国其他生物类似药公司Alteogen、Celltrion和Samchundang Pharm也在开发本品仿制版本。

在美国，制药巨头安进预计将在2022年4月完成其自己的Eylea生物类似药Ⅲ期试验。

另一个潜在威胁是罗氏湿性老年性黄斑变性药物Lucentis生物类似药的出现，可能在今年下半年面临生物类似药的竞争。去年11月，FDA表示将审查三星Bioepis和渤健的Lucentis生物类似物SB11的申请，该申请将进行标准的12个月审查。如果Lucentis生物类似药在2021年下半年推出，可能会以低廉的价格吞噬Eylea很大一部分市场份额。

6、喜达诺/Stelara(乌司奴单抗)

强生畅销免疫药物Stelara用于治疗斑块状银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，去年收入为77亿美元，比2019年增长了21%。该药的关键专利在2025年至2026年到期。

不过强生在2020年提交给美国证券交易委员会的年度文件中表示，该药物的最后一项专利将于2023年到期。

许多生物类似药制造商是Stelara潜在竞争者。韩国的Celltrion似乎在竞争中走得最快，其候选药物已经在针对Stelara的Ⅲ期测试中。该研究应在2022年下半年结束，因此如果取得成功，该公司可能会准备在2023年或2024年推出。

此外，包括Bio-Thera Solutions、Epirus Biopharmaceuticals和NeuClone在内的其他几家生物类似药制造商正在对其潜在的Stelara仿制版本进行早期测试。

随着生物类似药即将到来，强生将寻求增加其他免疫学药物的销售额。而强生的另一个免疫产品Tremfya在银屑病市场上正在获得快速增长。

7、欧狄沃/Opdivo(纳武利尤单抗)

就销售额而言，百时美施贵宝的Opdivo与其竞争对手默沙东的Keytruda相差甚远，但其2020年的70亿美元销售额也不容小觑。该药同比下降3%。公司高管将其归因于新冠肺炎大流行，并一再表示该药物今年将恢复增长。

一些新适应症可能会推动Opdivo增长。作为全球首款获得批准的PD-1抑制剂，去年才进入了利润丰厚的新诊断转移性非小肺癌市场。

Opdivo在胃癌方面也领先于Keytruda。该药在4月份获得FDA批准，用于先前未经治疗的胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌。今年5月，Opdivo成为第一个被批准作为食管或胃食管交界处癌术后辅助治疗的癌症免疫疗法。手术前后的使用被认为是PD-1/L1阻滞剂的巨大增长机会。

百时美施贵宝还希望通过新的药物组合来提升Opdivo的地位，其中包括与一种新的检查点抑制剂LAG-3抗体relatlimab联合，用于一线转移性黑色素瘤，研究显示优于单独使用Opdivo。

Evaluate Pharma在一份报告中预测，到2026年，Opdivo的全球销售额可能达到117.5亿美元。根据百时美施贵宝最近提交的证券文件，Opdivo将在2028年失去美国市场的独家经营权。开发Opdivo生物类似药的制药商包括悉尼公司NeuClone Pharmaceuticals、瑞典公司Xbrane Biopharma和中国绿叶制药。

8、Dolutegravir(多替拉韦)

葛兰素史克的dolutegravir一直是其合资企业ViiV Healthcare旗下HIV药物组合的主要产品。但随着2028年一项关键专利到期，该公司现在将赌注押在长效注射剂上。

dolutegravir是GSK最畅销的四个HIV品牌——Tivicay、Triumeq、Juluca和Dovato中成分之一。总之，含有dolutegravir的产品在2020年收获了60亿美元，占葛兰素史克制药总销售额比例超过四分之一。

在dolutegravir的专利于2027年到期后，这些药物将不得不承受仿制药的压力。有两项保护dolutegravir的专利，一项是其分子将于2027年到期，另一项是其晶型将于2029年到期。

根据葛兰素史克的年报，2017年，晶型专利面临来自迈兰、西普拉、山德士、雷迪博士实验室等仿制药巨头的挑战，这些公司声称该专利无效，并且其开发的产品没有侵权。葛兰素史克已与现在由Viatris接管的迈兰和雷迪博士达成协议。同时，该公司已对其他被告提起专利侵权诉讼，其中包括西普拉、Apotex、鲁宾和山德士，判决日期尚未确定。

到2031年，ViiV预计其HIV业务的90%将来自长效疗法。

在2019年遭遇挫折后，该公司每月一次的HIV注射剂Cabenuva最终获得了FDA的批准。Cabenuva结合了ViiV的cabotegravir和强生公司的rilpivirine。

ViiV的目标是开发更长时间给药的注射剂，如每两个月给药频率。

ViiV最近与总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的生物技术公司Halozyme合作，试图进一步延长其给药间隔，可能从每两个月延长到三到六个月。

该公司正面临来自两个重量级公司的竞争：吉利德和默沙东，在3月份宣布计划将其抗病毒药物——吉利德的lenacapavir和默克的islatravir结合起来——开发每周一次的口服药物和每三个月一次的注射剂。

9、爱博新/Ibrance(哌柏西利)

乳腺癌药物Ibrance多年来一直是辉瑞的关键重磅炸弹。辉瑞预计该药物在2027年之前不会失去美国的独占权，但这并没有阻止仿制药制造商为他们的仿制药制定开发计划。

早在2019年，多家仿制药制造商通知辉瑞他们已申请仿制药批准，认为该药物的两项关键专利无效。最近有争议的一项专利将延长四年至2027年，而该药物的晶型专利将于2034年到期，也面临挑战。

辉瑞在最近的一份证券文件中表示，作为回应，辉瑞已在各个联邦法院起诉仿制药公司。其中包括针对Aurobindo Pharma和雷迪博士的两起诉讼。

作为辉瑞肿瘤产品组合中的主要资产和整个公司的增长动力，Ibrance是辉瑞旨在保护的重要品牌。该药物在2020年的销售额为53.9亿美元，同比增长9%。

不过，最近该药物受到竞争对手诺华公司Kisqali和礼来公司Verzenio的压力。Ibrance在2021年第一季度的销售额下降了7%，但辉瑞将这一下滑归因于该药物患者援助计划的注册人数增加，因为患者遭受与新冠肺炎相关的经济困难。辉瑞首席执行官Albert Bourla在5月的电话会议上表示，该药物仍然是CDK类中的明显领导者，占一线药物使用的84%。

在该公司的肿瘤领域布局中，与安斯泰来合作的前列腺癌药物Xtandi的收入一直在增长，与默克合作的PD-L1抑制剂Bavencio一直在增加新的适应症。除了这些已上市的产品外，该公司的晚期管线看起来很薄弱。

为了加强其肿瘤学产品组合，辉瑞在2019年以114亿美元收购了癌症药物开发公司ArrayBioPharma。

10、捷诺维/Januvia(西格列汀)和捷诺达/Janumet(西格列汀/二甲双胍)

去年，默沙东的重磅炸弹2型糖尿病药物Januvia与其复方产品Janumet，在全球范围内获得了53亿美元的收入。但随着2019年销售额下降7%和去年下降4%之后，很快就会在2023年1月失去专利保护。

多年来，默沙东一直不遗余力地保护其Januvia和Janumet的专利，与各种仿制药制造商进行了长期的法庭斗争，包括迈兰和Par Pharmaceuticals。

但默沙东对Januvia的大部分诉讼都是在印度进行的。去年，默沙东与Accord Healthcare达成停止Januvia仿制药开发和解。默沙东在其2020年年度报告中表示，这是与仿制药制造商在Januvia上达成的九个和解之一。

正如默沙东在其2020年年度报告中所披露的那样，仍然希望通过另一项涵盖“某些磷酸盐和西格列汀多晶型”的专利来扩大其对Januvia的独占权。Par Pharmaceutical对该专利的有效性提出了质疑，该专利要到2027年才到期。Janumet的盐和多晶型制剂保护期到2029年。

失去Januvia/Janumet特许经营权将对默沙东产生重大影响。默沙东不得不尽最大努力实现其急需的多元化，例如收购Oncolmmune和Themis，这些举措旨在开发流行病药物，但没有成功。

此外，礼来、安进、诺华、武田、诺和诺德都有2020年销售额在30亿美元以上的产品未来十年专利到期。

上述15款药物2020年整体销售额达到了1159.2亿美元。

值得一提的是，部分药物在中国已失去专利保护，并有仿制药获批上市。