“在最初定位亿一生物的时候，我们首先确定的就是它以后能成为一家成功的公司。”

在亿一生物北京总部，当刘巨波被问及这家公司的战略目标时，回答的干脆又直接。作为掌舵人，刘巨波自信的背后是已经走过17年的亿一生物，即将进入新阶段。

从2019年至今，亿一生物旗下的两款重要创新药重组人白介素22-Fc融合蛋白（F-652）和重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（F-627）先后在中美两地取得重要进展，前者获得FDA孤儿药认定，后者中美三期临床试验均已达到预设结果，而且已向FDA提交了用于预防及治疗肿瘤患者在化疗引起的嗜中性粒细胞减少症（CIN）的上市申请（BLA）并获得受理。

如果将时间线再拉长，2004年亿一生物的前身健能隆正式成立，对F-652和F-627的研发也在2009年开启。而现在，经过多年潜心布局，这家对于业内稍显陌生但实际上已蓄力许久的创新药企，终于要迎来临门一脚的重要时刻。

01.中国首个

2021年5月，FDA接受了F-627治疗CIN的上市申请，这也标志着F-627正式进入技术审评阶段。而一旦获批上市，F-627也将成为首个在美国成功申报上市的中国生物创新药，更重要的是这一成功依靠的是自身内部团队力量。

目前，临床上治疗CIN最常使用的药物是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）类药物，第一代短效G-CSF药物和第二代长效G-CSF药物均由安进研发，分别于1991年和2002年获批上市。具体到中国市场，已经获批上市的G-CSF类药物主要是安进的第一代Neupogen及其国产仿制药和原研第二代Neulasta的国产仿制药。

F-627是基于亿一生物的Di-KineTM双分子技术平台开发的创新生物药品种，主要应用于预防及治疗肿瘤患者在化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症，可使肿瘤化疗患者嗜中性粒细胞迅速增殖和恢复，从而增强免疫系统抵抗感染的能力，以防止患者在化疗期间发生感染或者其他相关并发症。

截至目前，F-627中美临床三期均达到主要治疗终点，试验数据与短效和长效原研相当。从2011年开始在澳洲进行I期临床试验到2020年中国和美国三期临床试验均到达临床试验终点，F-627 研发超过10年时间。更为重要的是，F-627是唯一一个与短效和长效原研同时进行过大样本量头对头研究的G-CSF药物。

另外，从市场规模来看，中国庞大的化疗患者人群决定了G-CSF的巨大市场空间。根据IMS统计，2019 年中国约有5.11亿美元的市场规模，其中长效占比从2017年的26%提升至2019年的 61%。

国海证券研究报告显示，一方面由于国内市场G-CSF相对传统升白药的替代还在进行中，且长效G-CSF对第一代短效的替代刚刚开始，另一方面，二代长效G-CSF类似药均上市没多久，仍在群雄逐鹿时期。(这个数据过小了，根据我们的数据19年应该是60多亿长效的已经超过了30个亿)

“目前市场上的短效和长效G-CSF都是聚乙二醇化（PEG）的，这就会使得当患者在已有药物使用后没有很好效果的情况下，缺乏第二个可选方案。而当F-627上市后，是唯一一个和PEG化有差异化的长效G-CSF药物。”刘巨波对E药经理人表示。

02.差异化要体现在哪些方面？

刘巨波表示，首先是F-627能否满足PEG化的G-CSF药物满足不了的患者需求，其次是针对部分患者由于PEG化或其他原因导致的过敏反应，F-627是否可以解决，以及在给药时间上能否更加方便等。刘巨波直言，如果这三方面的任何一个方面在临床上能得到数据支持的话，F-627无疑将成为一款更好的G-CSF药物。

今年8月，亿一生物与正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司签订合作协议，将F-627的中国商业化权益独家授权给后者，天晴南京顺欣则需向亿一生物支付最高可达2.1亿元的首付款与里程碑款。在协议约定期间内，根据授权产品在中国境内年度净销售额的达成情况，由天晴南京顺欣按年度净销售额的达成规模，分级向亿一生物支付二位数的销售提成。

亿一生物CEO 刘巨波

对于为何选择正大天晴作为销售合作伙伴，刘巨波表示，按照F-627的策略布局，其中国的合作伙伴需要具备第一梯队肿瘤产品的市场准入以及销售能力外还希望能够同时具备强大的生产能力，以满足627上市以后可能需求的巨大产能。同时和亿一的长期战略合作的互补性也是亿一寻找中国合作伙伴的一个重要考虑因素。一直以来，天晴展现出了优秀的市场能力，尤其是在肿瘤和肝病和两个治疗领域上有着杰出的成绩。“目前亿一的商业团队也在积极进行F-627在包括美国、欧洲、日本以及世界其他地区的商业化合作工作。希望能够和天晴以及我们其他地区的商业合作伙伴一起，将我们中国人制造的新的生物药品普及神州，惠及全球。”

03.基于临床需求的创新

“我们第一个推出来的产品是F-627，后面产品的创新性只会比这个越来越高，并且亿一生物所有的创新都是基于临床需求，不仅是中国临床需求，更是全球疾病上还没有解决的问题。”

刘巨波口中创新性更高并且解决全球临床需求的产品就是重组人白介素22-Fc融合蛋白（F-652），该款产品具有IL-22双分子结构，相比单独的重组人白介素-22，F-652增加了体内半衰期和药效时间, 同时双分子结构更有利于与受体结合。2019年10月，F-652治疗急性移植物抗宿主病的孤儿药申请获得了FDA正式认定并获批准。

和目前大家看到的很多“内卷“的靶点现象不同的是，IL-22目前是一个全球都比较新的靶点，也是一个越来越受到关注的靶点。目前罗氏公司也在积极探索这个靶点并已经将该靶点放在其重要开发管线之中。IL22能够涉及的靶向器官包括了胃肠道、肝脏、呼吸道以及皮肤等，因此亿一生物聚焦的治疗领域都是基于此非常急性和致命的，正在开展的适应症治疗涵盖了酒精性肝炎、慢加急性肝衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎、移植物抗宿主病以及新冠肺炎等。

对于这些不同适应症的上市时间规划，刘巨波透露新生儿坏死性小肠结肠炎很有可能在2023年底作为F-652的第一个适应症上市。

“新生儿坏死性小肠结肠炎在美国大概有两万多患者，中国会更多，大概在五到六万。我们在和FDA沟通的时候，他们特别希望我们能尽快开始这个适应症的临床试验，因为目前这个病无药可治，FDA目前为止还没有批准任何一款药物治疗新生儿坏死性小肠结肠炎。”刘巨波说道，由于目前该疾病的药物领域较为空白，因此FDA很有可能授予F-652突破性疗法。“当然这需要临床数据证实它的有效性，之后在2024年和2025年可能分别会有一到两个适应症上市。”

尽管首款产品F-627选择了外部商业合作，但自建销售团队也在计划中。在刘巨波看来，越是创新的产品对于商业化能力的依赖会越低。

“亿一生物未来产品的创新性和对临床的迫切需求性会越来越高，所以F-652这个产品的逻辑性让我们完全有能力去建立自己的商业团队。”刘巨波认为，F-652的受众人群更小，竞争激烈程度低，无论是价格体系还是其带来的药物经济学收益回报，都能够较容易说服不管是医保体系还是商业保险公司。“当销售只变成一个医学宣传和导向的时候，销售就会变得很简单，因此在亿一生物核心治疗领域的创新性很强的产品我们都会留着自己做商业化布局。”

事实上，F-627和F-652等都是基于亿一生物的双分子技术平台Di-Kine™进行开发的创新药物，而除此之外，双抗技术平台LaMbs）也是亿一生物研发创新的重要支点之一，在双抗领域经验丰富的曾担任基因泰克首席研究员的孙丽萍博士也于今年加入了亿一生物，主导推进双抗项目的进展。

全球范围来看，双抗赛道发展已经如火如荼，而国内双抗领域入局者同样前赴后继。根据头豹研究院预计，中国双抗行业市场将从2019年到2024年实现119%的年复合增长，到2024年达到50亿元规模。

在孙丽萍看来，在自己耕耘多年的双抗领域，加入亿一可以使很多早期研发思路转化成现实，亿一生物通过F-627这个产品实现了从研发到生产再到法规报批的系统性运作，是一整套完整的新药研发流程。此外亿一也开展了转化医学这一领域的实践，因此亿一未来产品的研发也将是基于对科学的理解的塑造过程，这也是她为何选择加入亿一生物的重要原因之一。

“在研发阶段，经过非常仔细的打磨做出一个分子之后，怎么把其工业化生产出来，又怎么通过临床试验报批最终上市是非常重要的。我自己从立项到IND申报再到一期临床都做过，再加上亿一生物在这方面的能力，这是一个挺好的组合。”孙丽萍表示。

据悉，亿一生物已经在旧金山建立了研发中心，负责新靶点的早期研发和转化医学等工作。刘巨波表示，这样就形成了一个从早期研发到转化医学，再到中美临床团队协调配合的完整研发链。孙丽萍则直言，如果说F-627是过去，F-652是现在，那么美国研发中心就是亿一生物的未来，是补齐强化公司产品管线的重要来源。

“明年会有一到两个双抗进入到IND，并且开始一期临床，可能后年的双抗项目会更多。这些靶点并不是大家非常熟识的，会比较新也更有特点。”刘巨波如是说。

孙丽萍认为，初期大部分双抗都是以CD3为基础，但现在双抗甚至多抗已经不仅限于CD3这个靶点了，甚至已经超出了免疫疗法范畴。“两个靶点的结合或者怎么去做这种分子构架，以此来用双靶点甚至多靶点来解决单靶点不能解决的问题。所以我是觉得双抗的空间是很大的，而且现在已经有一些早期经验和知识积累，因此也是个很好的时机能在这个领域再继续深入。”

一家还未盈利的创新药企如何平衡新靶点的不确定性与商业回报之间的关系，刘巨波直言，未来所有创新药企可能都会走这条路。“这恐怕是一个没有选择的选择，但我认为这也是条正确的路。“

刘巨波认为，任何一个靶点如果做不出差异化，最终的结局就会是按照新药研发，但很有可能按照仿制药的市场模式去销售，这从整体投入产出比上来说是不合适。反而做一些新靶点，可能产生的回报率会更高。

“这里面有两点，首先一定要卖全球才有意义，第二就是在布局上要有风险高低的不同，不一定都是大家都没做过的新靶点，也会有一些相对成熟但能看到差异化的靶点，这样就形成一个仍然新，但也在一定可控风险下持续发展的布局。”刘巨波说道。

而对于是否会进入除了双抗外的其他技术赛道，刘巨波坦言，亿一生物的项目选择要从疾病领域入手，即是否有很大患者人群在等待新的治疗方法，其次则是从靶点上来选择，但具体用什么样的技术方式最终将其成药，才是第二步要考虑的事情。在刘巨波看来，亿一生物不会因为要进入某个热门技术赛道来决定之后的研发产品和路线。

04.“走一遍才知道下一个要怎么走”

刘巨波始终记得，多年前在美国见到的场景。

“当时身处国外，你在大街上总是能看见很多Made In China的东西，但永远看不见有中国的药品。这对于做药人来说，是件很可悲的事情。而当未来有一天，在美国的药店或者医院能看见中国药品的时候，就说明中国做药的水平也达到了全球最高标准。”

真正的创新一定要走国际化，这是刘巨波一直坚信的战略方向。因此在多年前当亿一生物的模式并不被大家认可的时候，这家公司还是坚持了下来。

“大家都在说，后面风险这么大，你为什么不在二期把这个药license out，或者你为什么不做license in，这个很简单也没有风险，而且还有很多资本在追求这样的企业。其实亿一生物不是不做license out, 只是不想在很早期就做，这样会失去真正的全球创新药后阶段，也是最难的阶段的自己团队的经验，亿一生物也不是不做license in，只不过我们会选择更早期的项目，并且是全球权益的，目的是为了增强产品管线，而不是仅是单纯的针对中国市场的快速上市。”刘巨波直言，如果要真正做一款新药，自己首先得把这条路走一遍，才能知道这里面有什么问题。也只有把这条路走一遍，才具备了推进下一个创新药的所有硬件和软件条件。”

“因此，从研发到生产再到销售，亿一生物正在趟顺这条创新药之路。“当你去评估亿一生物这家公司的时候，它其实已经超出了一家Biotech的范畴。因为当我们第一个产品上市的时候，所有的过程都将是通过我们自己的团队，包括生产，所以亿一生物很快就要走向成为一家Biopharma。”

在刘巨波看来，如果将亿一生物与美国企业相比，后者的优势主要在基础研究、新药临床价值以及产品FDA申报和美国商业路线上。而包括亿一生物在内的中国企业的优势则在于拥有庞大的患者人群，中国独有的疾病谱以及一个14亿人口不断增长的医药健康市场。

刘巨波表示，亿一生物一直要做的，就是既具备美国公司优势，也具备中国公司优势。“我们和中国公司相比，我有美国市场的优势，而我和美国公司相比，我又有中国市场优势，这样才能胜出，这也是为什么我们要一步一步把每一个关键环节都变成自己的。”

具体来看，对于亿一生物来说，如果首款产品F-627一旦完成中欧美三地申报，这也就意味着这套兼顾三地上市的策略将得到充分验证。更重要的是，在此基础上，F-652也将跑得更快。

“建立平台可能花了十年的时间，不过一旦建成后面跑起来就会很快。而且这条路估计中国的生物制药企业如果想真正的成为一家创新药的公司，是避不过的一条路，只是什么时候开始走和能不能坚持到最后走出来的问题。”刘巨波说道。