小核酸药物凭借其高效性和长效性的优势，或将在未来十年颠覆当前的慢病治疗模式。

从安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因阐释“RNAi即RNA干扰可使基因沉默”这一机制获得2006年诺贝尔生理学与医学奖，到2021年诺华siRNA药物Inclisiran成为了全球首款用于治疗常见慢性疾病小核酸药物，在过去15年里，小核酸药物领域经历了资金的追捧也遭遇过研发的低谷，随着药物特性的不断被发掘，扎根于小核酸药物赛道的研发者们，正在探索一条从罕见病用药走向慢病与常见病领域的道路。

在核酸药物的众多类型中，小核酸药物的治疗潜力已经得到了验证，尤其是在经历了两次发展低谷期后，随着小核酸药物的化学修饰与递送技术逐渐成熟，临床优势与市场价值也日渐凸显。

行业普遍观点认为，相比于抗体和小分子药物，小核酸药物具有候选靶点丰富、研发周期短、临床开发成功率高等优点。因此，在慢病用药方面，更具有先天优势。

首先，小核酸药物不易产生耐药性。由于抗体药和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。

其次，小核酸药物的药效相对持久，可大大降低给药频次。通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而小核酸药物可以在体内被循环多次使用， 因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。

对慢病患者而言，药物依从性是影响慢性病治疗效果的重要因素之一。曾有统计显示，慢性病患者需长期服药，但每100片开出处方的药物中仅有25~30片能够被正确服用，药物依从性低。而小核酸药物的长效性、不易产生耐药性等优点，让产业界逐渐认识 到，小核酸药物或许可以成为慢病用药领域的利剑。

虽然当前全球范围内获批的小核酸药物均以治疗罕见病为主，但随着诺华的siRNA药物Inclisiran获FDA批准上市，成为了全球首款用于治疗常见慢性疾病小核酸药物。小核酸药物用于常见慢病领域，siRNA降脂药Inclisiran是一个非常成功的案例，甚至被业界视为可 能成为下一个立普妥。

Inclisiran是一款诺华和黑石生命科学斥巨资都想要得到的药。2019年11月，诺华花费97亿美元收购MDCO公司(Alnylam授权)，从而获得了该药的权益。基于协议，Alnylam有资格从诺华获得Inclisiran全球销售额高达20%的分层特许权使用费。随后，黑石生命科学又以10亿美元获得Alnylam手中50%特许权使用费和商业里程碑费用，即 Inclisiran的10%权益。

在降血脂领域，PCSK9单抗曾被期待成为给药频率低、年费用低的药物。但PCSK9单抗上市后年费用是替代性小分子药物他汀原研药价格的10倍，两周一次的注射给药也没有改善患者的用药体验。

小核酸药物的长效治疗特性也有望改变当前的治疗方案。从作用机理来说，相比小分子和单抗药物靶向的蛋白，小核酸药物作用于更上游的核酸层面，发挥的作用链更长，因此有可能实现长效治疗，并且这一特点目前已经被验证，甚至部分药物可以做到最低一年只需要两次给药。这一特点可用于慢病或者用药次数非常高的疾病，在改善患者治疗体验的同时也提高了依从性。

对慢病患者来说，Inclisiran在治疗效果上与PCSK9单抗相似，但可以做到半年一次给药，Inclisiran的出现极有可能颠覆该疾病领域治疗药物的用 药模式。

在Inclisiran获批前，全球共有9个小核酸药物获批，包括3个siRNA和6个ASO，均布局于罕见病领域。以Inclisiran为代表的小核酸药物，正在从罕见病领域走入到常见病赛道。

从小核酸药物研发企业的在研管线来看，除肿瘤领域外，在心血管疾病、 慢性乙肝、糖尿病方面的研发数量在逐渐增加。业内预计，在未来的10~20年内，小核酸药物将大量应用于慢病治 疗领域，也势必将颠覆当前的慢病治疗 模式。随着小核酸药物与抗体药、小分子药物在相同的靶点与治疗领域“相遇”，小核酸药物的商业价值也将迎来大幅增长。

Q1、从适应证布局来看，已上市小核酸药物大部分是针对遗传病，但这类疾病的患者基数小，你认为，未来小核酸药物可以向哪些疾病领域拓展?

陆阳：小核酸药物的第一个优势是，小核酸药物可以攻击的靶点范围比较广;第二，小核酸药物可以精准抑制这些相应的靶点，这个是抗体药和小分子药都很难达到的;第三，小核酸药物的抑制剂本身就是核酸，是我们体内的 一部分，所以它的安全性和免疫原性相对可控。第四，也是小核酸药物越来越鲜明的优势—它的长效性。所以未来的应用前景是极为巨大，那么现在还是受到一点限制，都是在递送并且通过肝脏，如果能够用来做肿瘤、纤维化疾病、自免疫疾病、CNS疾病等，这都是非常广阔的前景。

江泽佑：从临床进展上可以看到，小核酸药物早期的发展都出现在一些超级罕见病上。目前全球第二梯队的企业，也依然布局在一些罕见病，比如血友病等并不十分罕见的病种。不过从现在全球I、II期临床进展包括国内的研发项目来看，药企都开始做一些常见病、慢性病的适应证。2017-2018年开始，一些大药企进入小核酸赛道后布局心血管疾病领域，是个很好的信号。这是行业内已经在进行的一种趋势，但如果从商业化的可能性来看，能否兑现还需要观察。

首先是价格的问题，小核酸药物价格高，成本效益如何衡量;其次是疗效方面，除了一次性优势之外，小核酸药物的疗效能否有更大的优势，以及安全性问题，都是可以在产业发展的过程中逐渐观察的。

王为民：最开始突破是在罕见病和遗传病这块，经过了20多年的发展， 现在不断往其他疾病去拓展，包括心血管代谢疾病、肝纤维化、中枢神经系统疾病和肿瘤等。这些都已经有一些突破，比如肝纤维化领域有很多新靶点，在神经系统也已有小核酸药物获批。总而言之，产业的发展都是根据递送技术的突破，在对应的适应证上去开拓，没有递送就没有核酸药物。

Q2：目前国内的小核酸药物研发主要集中在哪些领域?

邓量：很多家都在做乙肝。但是乙肝的机制还是很复杂的，我觉得不一定能做好，国外的公司其实很多也在做乙 肝，通过跟其他的药物联用，或者与一 些药物做偶联。但是肝靶向性的代谢性疾病，以及靶向PCSK9心血管疾病的希望还是很大的。

另外，现在这些小核酸药物在慢性病上面也显示出了一些有效性。很多慢性病原来是有药的，但从给药方式、长效性、性价比等方面我觉得是有待进步 的。国外其实还在做很多罕见病领域的核酸药物研发，因为罕见病更多的是单基因型，核酸药物在这方面可以显示出比较好的疗效。

江泽佑：可以看到小核酸药物在国内适应证布局最多的是肿瘤，另外高血脂、糖尿病、乙肝等疾病的适应证空间也是比较大的。

Q3：核酸药物在常见病领域未得到显著成功的主要原因有哪些？

李进：这得从核酸药物的基本作用机制讲起。核酸药物的药效作用是通过核酸药物分子进入细胞影响其针对的基因靶点信息转录表达过程而实现。由于核酸的不稳定性以及人体内存在很多核酸酶，外源的核酸进入人体后很容易被分解，且易通过肾脏清除，半衰期较短;同时外源的核酸分子具有免疫原性，会引起人体的免疫反 应。而且，核酸药物分子量较大且通常带负电荷，因此被细胞摄取的效率和内涵体逃逸的效率比较低，需借助递送系统的力量才能有效进入细胞发挥作用。

因此，核酸药物在治疗过程中最大的难点是患者注射药物(注射是目前主要的核酸药物给药途径，其它途径仍在研究开发中)后，药物如何在体内存留足够长的时间，靶向到达目标细胞以及最终发挥功能，从而在达到治疗效果的同时最大程度地避免误伤正常细胞。目前，核酸药物治疗的主要障碍仍然在于肝以外的器官靶向递送难题、 靶向细胞(比如肿瘤细胞)的递送效率问题等。

不过，近年来，核酸药物在常见病领域已经有所突破，比如疫情期间备受关注的mRNA疫苗。另外，ASO和siRNA在蛋白沉积、脂代谢、糖尿病、纤维化疾病领域也开展了很多临床研究，其中，针对PCSK9的siRNA已经上市销售。