Intercept Pharmaceuticals今日公布其药品奥贝胆酸（Ocaliva，obeticholic acid，OCA）在REGENERATE关键临床3期试验的新中期分析积极结果。这是检验OCA在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝纤维化病患疗效的第二次数据分析，结果显示OCA在意向性治疗（ITT）人群中达成试验主要终点，而Intercept也会据此再次提交OCA的新药申请（NDA）。

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。直至目前为止仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

奥贝胆酸是一种获批用于治疗原发性胆汁胆管炎的口服药物，也是表达在肠与肝脏上的法尼醇X受体（FXR）的激动剂。FXR是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。FXR的活化可以降低在肝细胞内胆酸的浓度，这是借着抑制自胆固醇生产胆酸，以及增加胆酸自肝细胞运出的结果。

REGENERATE是一项全球性、多中心、随机、双盲、以安慰剂为对照组的临床3期试验，目的为检验OCA在NASH肝纤维化患者身上的疗效与安全性。此试验总共有2480位病患入组。这次新的中期分析总共包含了931位病患，这些病患在试验第18个月进行预定的肝组织活检，并与之在基线的肝组织活检结果相比较。此次中期分析的病患群体组成与2019年的病患群体类似，但在组织阅片分析时是根据最近美国FDA修改的指导。亦即使用共识小组（consensus panel approach）而非原先单独中心检验（individual central readers）的方式来分析结果。

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ITT人群中的中期分析结果显示，在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病患中，有22.4%达到试验主要终点，亦即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化。与此同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p<0.0001）。此结果与原先在2019年所公布的分析积极结果一致，原分析亦显示25毫克的OCA可以在统计上显著地改善纤维化情形（p=0.0002）。

安全性分析包含了2477位至少服用了一剂药物（安慰剂、10毫克OCA或25毫克OCA）的患者。与之前的分析相较，包含在此次中期分析的病患有显著较长暴露在药品的时间（中位时间42个月vs. 15个月），其中将近1000位病患服用试验药物达4年。治疗伴发不良反应（TEAE）、治疗伴发严重不良反应（TESAE）与死亡情形，大致上平均出现于OCA治疗组与安慰剂组。最常见的治疗伴发不良反应为瘙痒（安慰剂组24%，10毫克OCA组33%，25毫克OCA组55%），而瘙痒也成为停止治疗最常见的原因。在所有组别中产生胆囊相关反应的比率小于3%，这与药物的已知机制相关。在25毫克OCA组有较高比率产生包含胆石在内的胆汁相关事件。

“在统计上达成组织学的临床终点对于在NASH的临床试验来说是非常高的标准。我们对于OCA在基于第二种方法分析也能一致呈现改善纤维化的结果感到兴奋。现在我们的REGENERATE关键试验有了两项在主要终点，积极、统计上显著的结果，”Intercept的总裁兼首席执行官Jerry Durso先生说道，“在显示疗效与安全性上证据更为充分，显示OCA具更高的益处：风险比率。我们期待我们稍后在这个月与FDA讨论并再次提交OCA用于治疗NASH肝纤维化患者的新药审查。”

英文原文：

https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-announces-positive-data-fibrosis-due-nash-new-analysis

https://www.interceptpharma.com/wp-content/uploads/2022/06/Ocaliva_USPI_Clean_VV-REG-040954.pdf