2022年9月26日，第一三共（“Daiichi Sankyo”）宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已经批准了Ezharmia（valemetostat）的上市申请，这是全球第一个获得监管批准的EZH1/EZH2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)。ATL是一种罕见的侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地区和其他地区发病率较高；近90%的患者在完成强化一线治疗后复发，此时几乎没有可用的选择。

关于关键 II 期研究

Ezharmia的获批是基于一项关键II 期研究的数据，该研究在复发或难治性ATL的日本患者中开展，用于评估valemetostat治疗复发或难治性ATL患者的有效性和安全性，这些患者既往接受过莫格利珠单抗或至少一次系统化疗治疗。

数据显示：valemetostat 在先前接受过治疗的患者中表现出 48% 的客观反应率；在 20% 的患者中观察到完全反应，在 28% 的患者中观察到部分反应。对于日本患有侵袭性 ATL 亚型的患者，中位总生存期长达 12 个月。

在安全性上，该药物耐受性良好，但 25 名患者中有 24 名出现治疗相关不良事件。最常见的包括血小板计数减少、贫血、味觉障碍（味觉障碍）和白细胞计数减少。

关于Ezharmia

Ezharmia是一种强效、选择性、小分子抑制剂，旨在通过靶向EZH1和EZH2对抗表观遗传失调。EZH2和EZH1可催化三甲基与组蛋白H3的第27位赖氨酸(H3K27me3)位点连接；H3K27me3是一种表观遗传标记，参与下调与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因表达。临床前研究表明，与EZH2选择性抑制剂相比，valemetostat能强烈地抑制细胞中H3K27me3 。此前，valemetostat已获MHLW授予治疗ATL的孤儿药资格（ODD）及治疗PTCL的SAKIGAKE(创新药物)资格，以及FDA治疗PTCL的ODD。

EZH即Zeste同源物增强子，是Polycomb蛋白家族PRC2复合体的催化酶，具有组蛋白甲基转移酶（HMTase），介导基因沉默。EZH1和EZH2作为同源基因，其中EZH1在非增殖性成体器官中的表达更为丰富，HMTase活性相对更弱；EZH2则与增殖密切相关，在干细胞和肿瘤细胞中表达较高。研究发现，在多种恶性肿瘤细胞中存在EZH2的突变及异常表达，与癌症的发生、发展、转移、侵袭及预后不良有重要关系。

第一三共并不是唯一一家致力于开发双 EZH1 和 EZH2 抑制剂的公司，除此以外还有辉瑞的PF-06821497，目前处于滤泡性淋巴瘤、小细胞肺癌和去势抵抗性前列腺癌的 I 期开发中；此外，海和也正在开发HH2853用于外周T细胞淋巴瘤、实体瘤等适应症。将部分处于临床以上阶段的EZH抑制剂统计如下：

关于PTCL和ATL

PTCL是一组高度异质性的淋巴瘤细胞异常恶性增殖性疾病，其发病率具有明显的地域差异。在中国，PTCL发病例数约占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%，显著高于欧美国家的10%-15%。ATL由人类T细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型(HTLV-1) 引起，全世界每年诊断出超过3,000例新的ATL病例。ATL 在 HTLV-1 病毒流行的地区发生频率更高，包括日本西南部、中南美洲和澳大利亚中部；其中，在日本每年约有 1,000 例新的 ATL 病例和超过1,000 例 ATL 死亡。在北美和欧洲也观察到病例，非流行地区的 ATL 发病率正在上升。ATL的治疗基于亚型，主要包括强化多药化疗方案。在世界范围内存在大量未满足的临床需求。

英文原文：https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202209/20220926_E.pdf