美国时间3月22日，渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals公司联合宣布，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果，一致支持tofersen用于具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的潜在加速批准。公开资料显示，tofersen为渤健和Ionis公司联合开发的一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，该药的新药上市申请正在FDA审评中，PDUFA目标日期为2023年4月25日。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。目前，许多基因被认为与此疾病有关联，其中具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者（SOD1-ALS）约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。

Tofersen是一种在研反义寡核苷酸药物，正在开发用于治疗SOD1-ALS。该药可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。根据渤健和Ionis公司早先公开资料，tofersen的新药申请包含了该药在健康志愿者中进行的临床1期试验、检视剂量爬坡的临床1/2期试验、临床3期VALOR试验以及开放标签扩展期（OLE）试验结果。此外还包含了最近12个月VALOR试验及OLE试验的整合结果。

为期6个月的3期临床试验结果显示，其试验并未达成其主要终点——患者根据ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R），自基线至试验28周评分的变化差异。然而生物标志物研究显示，该药可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。因此，该药的新药申请寻求基于tofersen显著降低NfL水平的效果，加速批准其上市，用于治疗ALS。

▲NfL水平下降与患者症状衰退速度减缓之间存在相关性（图片来源：FDA官网）

FDA在早先发表的会议准备材料中指出，对生物标志物NfL水平是否可以有效预测ALS患者的疾病发展近年来出现了很多研究。对这些研究的汇总分析显示，NfL水平的提高与ASL患者更为不良的预后相关。而且在这项研究中，研究人员也观察到，NfL水平的降低与患者疾病进展速度减缓之间存在相关性。因此，FDA早先寻求咨询委员会的意见，确定NfL水平能否作为预测ALS患者疾病进展速度的替代终点，支持加速批准。

关于第一个问题，“现有证据是否足以得出这样的结论：在tofersen治疗的患者中，血浆神经丝轻链（NfL）浓度的降低有合理的可能性预测tofersen治疗SOD1-ALS患者的临床获益？”，委员会一致投票通过（9赞成至0反对），考虑潜在的加速批准。关于第二个问题，”来自安慰剂对照研究的临床数据和现有的长期扩展研究结果，以及对相关生物标志物影响的额外支持结果（即血浆NfL浓度的变化和/或SOD1的减少），是否为tofersen治疗SOD1-ALS患者的有效性提供了实质性证据？”，委员会投票3（是）、5（否）和1（弃权）考虑潜在的传统批准。

委员会讨论了这两个问题，并达成共识，即基于tofersen治疗SOD1-ALS患者总体数据的审查，收益风险状况是有利的。

渤健公司执行副总裁、研发负责人兼研究与全球安全与监管暂时负责人Priya Singhal博士表示，在听取了相关经验并审评全部数据后，委员会投票认为神经丝蛋白的减少很可能预测tofersen的临床获益。如果获得批准，tofersen将可能代表SOD1-ALS患者的一个重大进步。他们感谢美国FDA召开本次重要讨论，也感谢所有参与tofersen研究的患者及其护理人员、家庭、研究者和整个社区，如果没有他们，这种科学进步是不可能取得的。

Ionis公司执行副总裁兼首席科学官C.Frank Bennett博士表示，他们对今天咨询委员会会议的结果感到鼓舞。如果获批，tofersen将成为首个针对家族性ALS已知病因的药物。

参考资料：

[1]Ionis accounces FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS . Retrieved Mar 22，2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously#:~:text=Ionis%20accounces%20FDA%20advisory%20committee%20voted%20unanimously%20for,ALS%20and%20the%20next%20marketed%20Ionis-discovered%20antisense%20medicine

[2]Biogen Provides Update on FDA Advisory Committee Meeting on Tofersen for SOD1-ALS. Retrieved Mar 22，2023, from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-provides-update-fda-advisory-committee-meeting-tofersen

[3] FDA indicates willingness to approve Biogen ALS drug despite failed PhIII study. Retrieved March 20, 2023, from https://endpts.com/fda-indicates-willingness-to-approve-biogen-als-drug-despite-failed-phiii-study/[4] FDA Releases Briefing Docs for Upcoming Biogen/Ionis Tofersen Adcomm. Retrieved March 20, 2023, from https://www.biospace.com/article/neurofilament-as-a-surrogate-endpoint-goes-on-trial-in-tofersen-adcomm/