TKI创新药作为未来医药发展最具确定性的方向之一，也是目前最受市场关注的细分领域。近期由我国自主研发的原创第三代EGFR TKI艾维替尼，正在就基于二期单臂试验批准上市与CFDA/CDE展开Pre-NDA会议。如若成功上市，这将成为我国首个国产TKI申报上市的项目。

目前在EGFR的成熟靶点要分为单抗和小分子TKI，两者分别针对结直肠癌（EGFR单抗）、非小细胞肺癌（EGFR TKI）这两个大适应症。

其中TKI市场空间巨大，预估未来国内市场规模将达120亿，而且适应症不断拓展。就目前看来小分子TKI多家药企都在进行布局，其中不乏正大天晴、科伦药业、石药集团、贝达药业、豪森药业等国内知名药企。

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国内外TKI研发现状

经过十余年的研究与发展，目前市场上的EGFR TKI主要分为三代：一代TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产），为可逆性结合药物，通过与ATP竞争结合EGFR激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。

但是从海外数据来看，随着近年来二、三代TKI陆续上市，一代TKI被替代效应日益明显；而二代TKI的地位也是极为尴尬，因为二代TKI的设计思路，主要是基于一代TKI作用机制的改良。一代TKI的可逆性结合的特性，靶向药物存在脱落风险，从而疾病发生进展。

二代TKI具备不可逆结合的特点，减少药物脱落的风险。但这也存在着两面性，即封闭正常表达的EGFR，这也就导致了目前二代TKI（阿法替尼）的一个痛点：副作用大，很多患者因为无法耐受的腹泻、皮疹等副作用而停药。所以从临床效果看，二代TKI提升有限。在于一代TKI吉非替尼的头对头试验中，阿法替尼并未表现出明显的临床优势。

所以二代TKI在尚未完成迭代升级即遭遇三代对手。三代TKI针对耐药痛点，临床效果突出后劲十足，具备差异化竞争优势。

三代TKI包括奥希替尼，针对治疗后出现T790M基因耐药的患者，奥希替尼是目前唯一有效的药物，通过更小的结合区从而结合空间狭小的T790M突变结构域，达到治疗效果。

目前海外在研TKI数量较多，从目前公布的临床数据来看，达克替尼、波奇替尼具备重磅TKI的潜质，两者侧重点有所不同，前者作为二代TKI，临床效果较阿法替尼提高明显；后者或成为四代TKI，对于奥希替尼无效的罕见耐药突变治疗效果积极。有望取代初代TKI一线治疗地位。

达克替尼是辉瑞公司推出的二代EGFRTKI，在ARCHER1050试验中，达克替尼头对头挑战吉非替尼治疗EGFR+NSCLC，在今年ASCO公布的最新临床数据，达克替尼不仅提高了PFS（14.7vs9.2个月），也成为首个显著提高OS的TK（I34.1vs26.8个月），目前临床试验进行到III期，极有可能凭借良好的数据成为一线疗法的新选择。

而国内TKI近年来研发火热，众多药企参与其中。目前药企布局主要分为两类：专利即将到期的TKI：仿制药BE试验开展火热，获得更大的市场份额关键在于进度，先入者将获取更多的原研市场替代（如齐鲁的吉非替尼仿制药）。

而且专利期仍较长的三代TKI中，目前奥希替尼已通过优先审评进入国内市场，国产me-too/me-better创新药的突破点在于疗效（接近甚至优于原研奥希替尼）、进度（在奥希替尼完全占据市场前加入竞争，如贝达的埃克替尼）。

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未来前景

从国内来看，二、三代TKI于2017年获批，目前仍在放量初期。国内EGFR TKI市场主要为一代TKI所占据。而吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼均分别通过国家药品谈判，降价50-60%进入全国医保，且目前首个EGFRTKI仿制药（伊瑞可，吉非替尼仿制药；齐鲁制药）已于2017年上市。国内市场竞争格局尚待观察，但我们预计随着原研药降价、仿制药批量上市，价格体系与竞争格局将迎来重塑。

而且EGFR TKI在中国市场机遇与风险并存。EGFR为亚裔常见突变类型（约占30%），发病率高于欧美，且中国人口基数大，靶向治疗有待普及，潜在市场空间大。我们通过PDB数据估算目前在EGFR+NSCLC这一适应症，EGFRTKI类目前国内市场规模在30亿左右，渗透率为12.5%，通过国家谈判及仿制药降价等因素，TKI渗透率必将有所提高，预计随着仿制药的进一步加速、二三代TKI面世，将带动TKI在国内销售，若渗透率达50%，整体市场容量将达到120亿左右。