全球生物等效性协调倡议：EUFEPS 国际会议总结报告
Mei-Ling Chena,⁎, Henning Blumeb, Gerald Beuerlec, Barbara Davitd, Mehul Mehtaa, Henrike Potthaste, Barbara Schugf, Yu Chung Tsangg, Ralph-StevenWedemeyerf, Werner Weitschiesh, Jan Welinki
摘要
生物等效性(BE)被认为是全球新药和仿制药开发和注册的关键问题之一。但是，各个国家和各个大洲之间的法规和管辖权力范围各不相同。因此，协调BE测定的法规要求和标准可以避免不必要的重复BE研究，并减少人们对药物的暴露。但是要想实现全球范围的BE协调，就需要更好地理解不同监管机构的科学原理和他们期望达成的效果。为了促进全球协调，欧洲药物科学联合会(EUFEPS)下属的生物利用度和生物药剂学(BABP)网站，在几年前发动了一次全球生物等效性协调倡议(GlobalBioequivalence Harmonization Initiative，GBHI)。本文所述的这次国际会议是EUFEPS/BABP根据GBHI组织的一系列研讨会的第一次会议。本次研讨会为来自学术、产业界和监管机构的药学专家们提供了一个交流平台，让他们就选定的BE相关问题进行公开讨论，希望能找出共同点，并就这些议题达成协调一致的观点。
1. 前言
本报告概述了由欧洲药物科学联合会(EUFEPS)及其生物利用度和生物药剂学(BABP)网站发起的第一次全球生物等效性协调倡议(GBHI)国际会议的相关内容。会议于2015年3月23日至24日在荷兰阿姆斯特丹举行。
生物等效性(BE)评价是全球仿制药审批的基本依据(Yu and Li, 2014)。但是，目前的法规要求和标准在区域和/或国家之间的一些问题上可能有很大不同。这不仅使仿制药的申请批准过程复杂化，而且还可能妨碍在世界不同地区之间所注册或销售产品的比较。由于鉴别一种新仿制药产品是否安全有效的基本科学内涵是相同的，因此其法规要求和申报程序在不同区域和/或国家之间应具有相似性，这似乎也是合理的。此外，基于伦理方面的考虑也应促使监管机构的科学家们相互合作，以协调全球的标准，避免由于法规需求不同而导致的不必要的重复BE研究。
这次会议的主题是由科学规划委员会选择的，其目的是根据当今科学发展水平，确定差异并提供实际的协调机会。为了实现这一目标，我们选择了三个与BE相关的主题进行讨论，这些主题包括：(a)基于BCS的生物等效性豁免的适用性：要求和条件：(b)药品不同规格间的BE评价：外推法和括号法（bracketing）的前提；(c)速释制剂BE研究中的空腹和餐后给药问题。
为期两天的会议平台为来自学术界、产业界和监管机构的制药科学家提供了一个机会，就当前的监管问题和产业实际进行公开讨论，并促进建立起协调一致的仿制药生物等效性监管方法。本报告重点总结了在会议上讨论的各个主题的报告和建议。
2.生物等效性相关主题
2.1.基于BCS的生物等效性豁免的适用性
生物药剂学分类系统(BCS)是根据药物的水溶性和肠道通透性对药物进行分类的科学分类系统(Amidon et al.，1995)。这个系统被监管机构的专家广泛利用，以确定是否对口服固体速释制剂的体内生物等效性试验进行豁免。(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2000, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;World Health Organization Expert Committee, 2006)。BCS的概念可以在一些监管机构的指南和指导文件中找到，包括美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品局(EMA)和世界卫生组织(WHO)等。虽然BCS一词还未出现在日本的指南中，但是似乎基于BCS的生物等效性豁免观念原则上已被日本的药品和医疗器械局(PMDA)所执行。这可以从PMDA通常需要多介质溶出试验来保证大多数速释制剂的生物等效性这一事实中得到证明(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012a).
FDA于2000年发布的指导原则中表示，本机构仅对BCS 1类(高溶解、高渗透)药物进行体内BE豁免，且该药物制剂需快速溶出(=85% in30 min) (U.S. Department of Health and HumanServices, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch, 2000)。然而，在评估了先前的意见和内部数据之后(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; Blume and Schug, 1999)，该机构于2015年发布了FDA指南草案，提议在某些特定条件下能迅速溶出（≥85% in15 min）的BCS 3类(高溶解、低渗透)药物制剂也能豁免BE(U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)。照此说来，目前FDA、EMA和WHO在BCS 1类和3类药物的BE豁免方面的意见是存在共识的(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;World Health Organization Expert Committee, 2006)。关于在pH 1.0 ~ 6.8之间研究原料药的溶解性和制剂的溶出度这一观点，大家都表示赞同。此外已经达成的共识是：当人体对一种药物的吸收程度为给药剂量的85%或更多时，这种药物被认为具有高渗透性。这方面上，基于BCS的生物等效性豁免对于不同法规要求方面的协调取得了很大进展。但是，本次GBHI会议还提出了其他一些需协调的领域 (如下文所述)。
2.1.1.药物的最高规格和最高剂量
一个与“基于BCS的生物等效性豁免”相关的需要协调的领域是：使用BCS进行分类的药物是否应基于其最高产品规格，或者是基于最高的单次治疗剂量(可能由多个产品单剂量单位组成)。
采用产品规格的做法，其优点可能是双重的。首先，相对于药物的最高剂量，最高规格更易辨认。其次，或许也是这方面最有力的论据，体内BE研究中相对生物利用度的测定，通常是基于一个最高规格的单剂量单位。尽管如此，使用最高规格进行BCS分类也有一些缺点。例如，使用最高剂量(代替最高规格)的理由是确保可能的最大剂量下的完全溶解(也就是最坏情况下)，这似乎也是合适的。而且，由于BCS分类的药物包含了相应的盐，因此很难根据最高规格来区分某些特定的盐类。有关于最高剂量的一个合适例子是：一种在成人中为BCS 2类(低溶解，高渗透)的药物，如果是基于其最高规格的溶解性，可能会在儿童中转变为BCS 1类(Shawahna, 2016)。然而，模拟实验结果也表明，当服用剂量大于药物完全吸收的临界剂量时，1类药物可能成为2类药物，3类药物可能成为4类药物(Charkoftaki et al., 2012; Sediq et al., 2014; Daousani andMacheras, 2015)。
另一方面，在服用药物的最高剂量后，药物可能会使胃肠道中的转运载体饱和，从而导致基于测量渗透性质的生物药剂学分类的错误几率增加。最后，药物规格的使用可能会因药物申请人的营销策略而变得复杂化，因为随着时间的推移，他们会推销不同的最高规格。然而在这种情况下，新的(更高的)规格应该是分类的基础。
由于FDA的指导草案目前正在修订中，从会议中可看出，最终的指导原则可能会考虑这类问题，并在必要时传达额外的信息。例如，如果采用最高剂量为标准，溶解度分类的测定可能也会随着改变，大范围治疗剂量下的PK线性数据也可能是必不可少的。
2.1.1.辅料的要求
对于BCS 1类药物的豁免，除了溶出指标，只要求该产品不包含任何会影响药物吸收速率和程度的辅料(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015; EuropeanMedicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2010;Anon, 2006)。对于BCS 3类药物的BE豁免要求，与参比制剂相比，处方中辅料的组成种类一致(FDA指导原则的Q1)，用量非常相似（FDA指导原则Q2)，例如需符合放大生产和批转后变更 (SUPAC-IRlevel 1 and 2 changes)的标准 (U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 1995, 2015)。相比之下，EMA则建议即使是BCS 1类药物，BE豁免制剂的辅料也应与参比制剂类似(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。类似的，对于BCS 3类药物的BE豁免，辅料种类必须相同，用量须非常相似(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。在这方面，EMA指南缺乏对BE豁免处方组成相似程度的明确定义，比如FDA的SUPAC指南中描述的类似内容(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 1995)。另一方面，虽然FDA的指导草案指出了大量使用某些辅料，如表面活性剂和甜味剂可能会存在问题，但并没有提及药品中所含的这些辅料的最大截止用量(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)。需要注意的是，某些辅料的特定作用可能仍未被清楚地理解，因此时常会有令人惊讶的结果(Kubbinga et al., 2014; Garcia-Arieta, 2014; Vaithianathan etal., 2015)。对于EMA来说，在受试和参比制剂中，可能影响生物利用度的辅料在种类和用量上必须相同(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。
2.1.3.其他需要考虑的方面
关于体外溶出度测试的实验条件，各个指南之间存在一定的差异。EMA建议使用900ml或更少的溶出介质(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)， FDA在最近的指导草案中建议500ml或更少(或者900ml，当证明合理时) (U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2015)。因此可以提出一个问题，即哪种体积最合理和/或最适于进行溶出度比较测试。在这方面，GBHI会议未能达成共识。对于溶出试验中的旋转/搅拌速度，FDA和EMA都推荐篮法100 rpm和浆法50 rpm，虽然文献数据/信息似乎指出，当篮法的搅拌速度超过50 rpm时，需要提供科学合理的理由(D'Arcy et al., 2009)。
在会议上提出的其他问题可能包括但不限于：(a)对于在吸收之前发生体内转化的前体药物，基于BCS的生物等效性豁免的适用性，(b)使用渗透性数据误分类可能造成的影响，这些数据来源于体外Caco-2细胞实验，或者在体肠灌流实验，(c)基于BCS的BE豁免方法对于不同盐基和药学替代品的适用性。
2.2不同规格间的生物等效性评估（“规格豁免”）
目前对从一种规格到另一种规格药物产品的BE研究结果的外推要求在全球不同的行政区之间存在显著差异。而将BE研究结果从一个规格外推到其他规格的必要条件方面确实存在着一些共识。例如，处方种类组成(除了颜色、味道等)和工艺流程应该在不同规格的药物间保持一致(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。然而，在以下方面，监管指导原则或指南之间存在差异:(a)线性标准，(b)体外溶出要求，(c)比例相似的定义。
2.2.1.线性标准
在FDA速释制剂中，只要较高规格处方的体内BE试验显示生物等效，则相应的低规格处方只要组成比例相似，就可以进行BE豁免。PK线性是仅当体内研究因安全原因无法进行时，而对更高规格的处方制剂进行BE豁免的必要前提(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。相比之下，对于缓释剂型，FDA新药申请(NDAs)指导草案中提到，通常在最高规格处方下进行体内BE试验，可对低规格制剂进行BE豁免，条件是：(a)药物呈现PK线性，(b)不同规格处方的活性和非活性成分的组成比例相似，(c)药物释放机制相同(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2014)。而对仿制药，缓释制剂对于PK线性没有要求(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013)。类似的是，PK线性在日本不被认为是相关的，并且通常最高规格的制剂用于体内研究(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012a; The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan, 2012b)。
另一方面，欧盟(EU)、加拿大卫生组织和WHO建议，如果药物呈现非线性PK，则应使用最敏感的规格在体内进行BE研究(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; World Health Organization Expert Committee, 2006;Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau of Policy, Science andInternational Programs, 2012a; Health Canada, Therapeutic Products Directorate,Bureau of Policy, Science and International Programs, 2012b)。然而，在线性PK的情况下，通常选择最高规格进行体内BE研究，但如果较高规格存在安全问题，较低规格也可以接受。从概念上讲，PK非线性可以表现为两种剂量与响应之间的关系，一种是响应大于剂量增加的比例(例如，由于首过效应的代谢饱和)，另一种是响应小于剂量增加的比例 (例如，由于吸收过程饱和)。对于前者来说，最高规格是检测处方差异最敏感的规格，因此可以由最高规格的体内研究结果，外推出较低规格的结果。相反，对于后者，最低规格是最敏感的，可以由此外推出较高规格的结果。但是，如果药物的溶解度很低，则需要对最高规格进行额外研究。欧洲为体内研究选择最敏感规格的方法似乎是科学合理的，并已建议采用这种方法进行协调。此外，如果健康志愿者对药物存在安全顾虑，那么选择低于推荐服用规格的药物也是可以接受的。
2.2.2. 体外溶出的要求
在美国，如果有FDA推荐的溶出方法，或已经建立了生物相关的溶出方法，那么在一种介质中进行体外溶出试验就足以满足“规格豁免”的要求。否则，则建议至少需要三种介质(例如pH 1.2,4.5和6.8)的溶出数据。(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。溶出试验通常采用50 rpm的桨法或100 rpm的篮法，如有必要且合理的话，可提高搅拌速度。在特殊情况下，由于润湿性的原因，在必要时可以添加少量的表面活性剂(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。类似的在加拿大，如果建立了一种经过验证的体外溶出方法(对处方和生产中产生的变化敏感)，那么一种介质就足够了。否则，考虑到溶出方法的敏感性和药物的pKa性质，则至少需要在三种介质中进行溶出试验(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a; Health Canada, TherapeuticProducts Directorate, Bureau of Policy, Science and International Programs,2012b)。相反，日本的指导方针指出，溶出度试验的测试范围取决于处方变化的程度(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012b; The Ministry of Health, Labor and Welfare, 2016)。除A级变化外，体外溶出度测试需在多条件、宽pH值范围（如1.2~7.5）进行。此外，至少在一种pH介质条件下，需要使用两种不同的搅拌速度(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a; The Ministry of Health,Labor and Welfare, 2016)。EU和WHO均要求在至少三种介质和额外的质控介质中进行体外溶出试验(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; World Health Organization Expert Committee, 2006)。
在GBHI会议上讨论了关于溶出方面的协调建议。目前的趋势是根据生物批的溶出结果来设定详细的规范，这似乎支持FDA的方法。类似的，溶出装置和转速也可以合理地进行调节。如果在容器底部出现显著的堆积，则可能需要更高的搅拌速度。添加少量表面活性剂的做法仍然存在争议。采用12份样品进行溶出度试验是广泛被接受的。而且人们普遍认为要评价溶出曲线的相似性，f2应该≥50。在快速溶出的情况下，则不需要计算f2因子（例如15分钟内溶出≥85%）。如果所有的规格都达不到漏漕条件，则应该与相应规格的参比制剂进行对比，以确认该情况属于药物自身原因，而与处方因素无关。此外，申请人需在相同剂量下，做出与参比制剂相似的溶出曲线(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010; Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureauof Policy, Science and International Programs, 2012b)。
2.2.3.比例相似的定义
如前所述，不同规格处方的生物等效性豁免的先决条件之一通常是处方的组成相似或者成相应的比例。然而在不同的行政区域之间，可以被称为“比例相似”的规定和条例是大不相同的。FDA通常采取灵活的方法，并使用SUPAC指导文件中阐明的相关原则(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)，EMA对预批准的变更，通常需要严格的比例调整(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。然而，对于EMA，如果总处方中活性物质的含量相对较低(例如低于5%)，则可以从单一规格外推出其他的规格。此外，对于审批后的变更，EMA使用了一种括号法（bracketingapproach，又称分组法），只要能够充分覆盖产品的规格范围，允许只研究涵盖两个极端（最大和最小）的规格 (European Medicines Agency, Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP), 2010)。在无法进行外推的情况下，括号法是一种有用的方法。然而，这种方法并不总是清晰可辨的，例如一些固定剂量的复方制剂。有人认为目前迫切需要协调关于比例相似的标准，因为目前不同的规则阻碍了全球的药物发展。
2.3.速释制剂的食物研究和服药条件
FDA建议需在空腹和餐后条件下对所有的口服速释、缓释药物进行体内BE研究(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2013, 2014)。然而，如果该速释制剂的说明书中规定只能空腹服用，那么就可以豁免餐后的研究(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2002, 2013)。同时，对于BCS 1类化合物，且为快速溶解的制剂处方，则空腹和餐后的研究都可以被豁免。如果该速释产品标签中标明仅能与食物同服，则仍然需要空腹和餐后的研究，但空腹服用预期会出现严重不良事件时除外(U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, 2002)。在后一种情况下，药物申请人只被要求在餐后进行BE研究。
相反，从EMA的观点来看，通常需要在空腹条件下进行体内BE研究，因为这被认为是检测制剂之间的潜在差异性最敏感的方法。在EMA的指导方针中，如果参比制剂说明书中建议只在餐后服用药物，那么就需要进行餐后研究(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。但是，对于特定的制剂产品(例如微乳和固体分散体)，需要在空腹和餐后两种条件下进行BE研究，除非该产品必须仅在空腹或餐后状态下服用(European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP), 2010)。
对于速释制剂，除美国FDA外，全球大多数监管机构只推荐进行空腹条件下的一项BE研究，包括EMA、加拿大卫生部、WHO、PMDA(日本)、TGA(澳大利亚)、MOH(马来西亚)、MOH(泰国)、ANVISA(巴西)、CDSCO(印度)和MOH(俄罗斯)。此外，如果参比说明书标明在餐后服用药物，一般建议进行餐后研究。然而，在某些条件下，不同的国家或地区可能会对餐后研究提出不同的要求。例如，如果该药物在空腹状态下生物利用度较低或严重不良事件发生率较高，PMDA建议进行餐后研究(The Ministry of Health, Labor and Welfare, Government of Japan,2012b)。加拿大卫生部建议以下情况进行餐后试验：(a)单剂量给药预期会产生严重的安全风险；(b)空腹状态下药物浓度太低，无法可靠测量(Health Canada, Therapeutic Products Directorate, Bureau ofPolicy, Science and International Programs, 2012a)。CDSCO(印度)建议，如果空腹状态下测定药代动力学特征具有挑战性，则可以开展餐后研究；而WHO建议，如果食品能减少胃肠道副作用，应开展餐后研究(World Health Organization Expert Committee, 2006)。另一方面，俄罗斯卫生部则建议，只有存在安全问题时，才应进行餐后研究。
目前，在关于如何实现这一领域的协调问题似乎没有达成共识。美国FDA可能会对空腹和/或餐后条件下进行BE研究的(意外)结果有更多的经验。但是EMA认为，对于速释制剂，食物效应更多是与药物本身的性质有关，而不是与药物的处方特征有关。因此，双方都不愿改变立场。为了取得进展，不同的监管机构之间应该共享更多的数据和科学证据，以供审阅和总结。此外，会议上还提出了一些可能需要处理的相关问题。例如，FDA食物效应研究指南中推荐的标准膳食(高脂肪、高热量的早餐)，是否能代表患者用药时的真实情形？在BCS 1类和3类药物的速释制剂中，是否可以豁免餐后BE研究？是否有其他替代方法(如计算机方法)来预测餐后的研究结果？
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