2019年3月25日，江苏豪森的首仿药维格列汀片获批上市，成为继江苏奥赛康沙格列汀之后第二个获批上市的国产DPP-4抑制剂药物。本文从DPP-4抑制剂的作用机制、市场规模进行解读，并对未来发展进行展望。

一、DPP-4抑制剂及其作用机制

正常情况下，进餐后小肠分泌肠促胰素，促进餐后胰岛素分泌降低血糖。2型糖尿病患者的肠促胰素效应明显降低，餐后葡萄糖耐量降低。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），它们极易被DPP-4（Dipeptidyl peptidase-4，二肽基肽酶4）分解失活。

DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，在肝脏、胰腺、胸腺也有表达。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低DPP-4酶的催化活性，延长胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的活性，提升GLP-1在血液中的浓度，从而促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，达到提升胰岛素水平，降低血糖的效果。

研究表明，DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药，具备依赖葡萄糖浓度的降糖机制对β细胞具有改善作用，同时对肾脏具有保护作用。在副作用方面，不会诱发低血糖，不会导致体重增加和肠道副作用。

图表1：DPP-4抑制剂双重降糖机制

DPP-4抑制剂代表药物包括西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀。不同的DPP-4抑制剂在结构和药代动力学上存在明显差异，但均显示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此，在降糖治疗中的应用越发广泛。

图表4：DPP-4抑制剂药代动力学参数

2型糖尿病联合治疗中，DPP-4抑制剂与二甲双胍机制互补、协同增效，能使二甲双胍单药治疗不达标的患者达标率近50%，且较磺脲类与二甲双胍联用低血糖风险更小，耐受性良好。

二、DPP-4抑制剂市场规模及竞争格局

西格列汀是首款获得FDA批准的DPP-4抑制剂，由默沙东研发，2006年在美国上市，2007年欧盟上市，2009年进入中国。2007年至2012年间复合增长率为44%，2012年销售峰值达41亿美金，2014年与2015年略有降低，稳定在39亿美元。

图表5：DPP-4抑制剂上市时间和专利到期日

图表6：2006-2015年西格列汀全球销售额

2013年后，受其他DPP-4抑制剂及SGLT-2抑制剂的影响，西格列汀销售增速明显放缓，但西格列汀及其复方制剂占据全球DPP-4抑制剂类药物超过60%的市场份额，其他30亿美元市场份额由诺华的维格列汀、阿斯利康的沙格列汀、礼来的利格列汀、武田的阿格列汀分割。

图表7：2015年DPP-4抑制剂市场份额

DPP-4抑制剂作为降糖药的新星，在我国尚处于导入期，增长快速，正以迅雷之势铺开。2018年，中国重点城市公立医院非胰岛素类降糖药TOP20中，DPP-4抑制剂入选4个，西格列汀6.19%（1.46亿元）、沙格列汀3.45%（8174万元）、维格列汀2.23%（5294万元）、利格列汀1.6%（3789万元）。

图表8：2018年重点城市公立医院非胰岛素类降糖药TOP20

三、DPP-4抑制剂未来展望（国内）

2019年3月25日，江苏豪森的首仿药维格列汀片获批上市，成为继江苏奥赛康沙格列汀之后第二个获批上市的国产DPP-4抑制剂。

国内尚有多个企业在研发DPP-4抑制剂创新药，进展较快的恒瑞医药磷酸瑞格列汀片、健亚生物DBPR108有望在仿制药大量上市前获得一定市场空间，留给后续创新药的空间并不大。

DPP-4抑制剂5大品种在海外临床应用时间较长，2017年进入国家医保目录后将引领国内DPP-4药物市场。未来5年，5大品种专利都将陆续到期 [维格列汀（2019年）、沙格列汀（2021年）、西格列汀（2022年）、利格列汀（2023年）]，但Insight数据库显示，国产DDP-4抑制剂药物研发，尤其是单药的研发，每个品种研发的企业均超过10家，后续尚有大量国产仿制药上市，可以想象竞争将会异常激烈。

资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、上市公司公告、Bloomberg