距离世界卫生组织(WHO)宣布进入全球大流行(pandemic)不到3个月，距新冠病毒首次测序5个月，药物开发已经进展到了数百个临床试验即将读取数据的程度，真可谓“新冠速度”。有了一堆重定位药物(老药新用)、一把新疫苗和首批新冠病毒中和抗体，机制和模式的筛选可能很快就会开始。

临床试验随疫情发展快速增长

对这些研究中的化合物和治疗机制的观察暗示了一些生物学问题，这些问题可能在近期内得到解答，而对试验规模、比较指标和阶段的评估可以帮助从噪音中分离即将到来的信号。6月1日至8月31日期间，全球至少有232项针对新冠肺炎的治疗药物和疫苗的临床试验将结束或产生中期结果，这意味着进入今年秋季后，药品研发人员和卫生专业人员应该会对何时及哪些应对策略更有希望具有更清晰的认识。这些临床试验信息来自美国国家医学图书馆的临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)，以及中国临床试验注册中心网站(www.chictr.org.cn)。

图表1. 2020年2~8月完成或产生中期结果的临床试验数量

来源：clinicaltrials.gov，chictr.org.cn，中康产业资本研究中心

多款新冠疫苗试验今夏获得结果

针对新冠病毒的新型疫苗和药物已经争先恐后的进入临床试验阶段，开始与重定位药物并驾齐驱。两家研发进度领先的疫苗公司Moderna (NASDAQ：MRNA)和康希诺生物(HKEX：6185)已经公布了其各自疫苗在健康志愿者体内诱导病毒中和抗体的初步结果。今年夏末时，可获得多达8种疫苗的初步数据，包括康希诺的Ad5-nCoV、Moderna的mRNA-1273、Inovio的INO-4800、科兴生物的PiCoVacc、国药集团的两款新冠病毒灭活疫苗、阿斯利康/牛津大学/Vaccitech的AZD1222(ChAdOx1nCoV-19)、Novavax/Emergent Biosolutions的NVX-CoV2373。

进度最快的抗新冠病毒棘突蛋白(spike protein)的中和单抗Ly-CoV555来自礼来(Eli Lilly)和AbCellera Biologics Inc，将于本周(6月8日~14日)开始临床测试，首批数据预计于今年6月底公布。

病毒中和单抗因为具有在预防和治疗环境中的潜力而引发关注。至少还有3个病毒中和单抗研发项目计划在今年夏天启动临床试验，包括礼来与君实生物(HKEX：1877)的JS016、VirBiotechnology Inc(NASDAQ：VIR)和GSK的合作项目(VIR-7831，VIR-7832)，以及再生元(Regeneron)的REGN-COV2。JS016通过Fc修饰降低抗体介导损伤的风险。VIR-7831通过Fc修饰延长半衰期，并且可以与SARS冠状病毒交叉中和。VIR-7832通过Fc修饰延长半衰期并增强与免疫激活受体的结合，也可以与SARS冠状病毒交叉中和。REGN-COV2为“抗体鸡尾酒”疗法，包含两种针对新冠病毒的特异性抗体。

图表2. 已经或即将进入临床阶段的新冠病毒中和单抗

来源：公开信息，中康产业资本研究中心

重定位药物的临床试验众多

大多数近期结束的临床试验都是测试重定位药物(老药新用)。

羟氯喹/氯喹是迄今最为突出的重定位药物，至少有61项临床试验将该药物作为单药疗法或联合疗法的一部分进行测试。然而不幸的是，6月4日对牛津大学RECOVERY研究的中期分析发现，羟氯喹未能对住院的新冠肺炎患者起到作用。RECOVERY是一项大型随机对照研究，在1542名接受羟氯喹治疗的患者中，28天死亡率为25.7%，而接受标准护理的3132名患者的28天死亡率为23.5%(p= 0.1)。对于住院期间的其他临床获益指标，研究人员未能发现表明羟氯喹疗效的证据。

越来越多的证据表明，羟氯喹/氯喹对新冠肺炎缺乏疗效，很可能到今年夏末，将会积累足够的数据来废除羟氯喹/氯喹的紧急使用授权(EUA)，正如法国已经做的那样。

图表3. 临床试验数量不少于5项的新冠疗法

来源：clinicaltrials.gov，chictr.org.cn，中康产业资本研究中心

目前证明几乎没有获益的、试验数量top10的其他药物包括抗病毒组合洛匹那韦/利托那韦，在中国的一项199名患者的研究中未能加速临床改善的出现；在中国的一项240名患者的试验中，法匹拉韦与流感药物阿比朵尔相比，在治疗第7天时没有改善临床康复率。

试验数量top10的新冠疗法中，唯一非重定位疗法(老药新药)的是间充质干细胞(MSC)治疗，该疗法正在进行12项研究，预计将于今年夏季结束。间充质肝细胞主要因其抗炎特性，被用于预防或纠正被认为导致新冠肺炎重症患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的过度炎症。

临床试验在不同类型药物中的分布

大多数免疫抑制剂都已改变用途，在在研新冠药物分类中处于领先地位，击败了羟氯喹和伊维菌素等抗寄生虫药物，以及抗病毒药物等。通过托珠单抗(tocilizumab)等药物抑制IL-6是控制炎症的主要方法，托珠单抗正在进行11项试验，主要结果完成日期为今年夏天。

图表4. 新冠肺炎临床试验按药物类型分布

来源：clinicaltrials.gov，chictr.org.cn，中康产业资本研究中心

4月下旬，再生元(Regeneron)的sarilumab(商品名Kevzara)在新冠肺炎重症患者的临床结果没有显示出显著获益，一家独立数据监察委员会(IDMC)仅推荐“重症”患者继续参加正在进行的III期研究。与之形成对比的是，罗氏旗下基因泰克(Genentech)的托珠单抗(tocilizumab, Actemra)在II期试验CORIMUNO-TOCI中，与安慰剂相比，14天时的复合主要终点需要通气或死亡的情况显著减少。

试验阶段及招募人数分布

虽然入组患者较少的I期和I/II期临床试验在即将读出结果的临床试验中所占比例不到15%，但是所有阶段的临床试验的规模都偏小，约有46%的临床试验的患者人数在100人以下(图表5)。

图表5. 今夏读出数据的232项试验的招募人数分布

来源：clinicaltrials.gov，chictr.org.cn，中康产业资本研究中心

此外，在全部232项试验中只有42%的试验是安慰剂对照的，在全部232项试验中有约50%的试验没有设盲，这意味着试验结果的解释会有困难。

图表6. 临床试验设计方案的对照、盲法分布

来源：clinicaltrials.gov，chictr.org.cn，中康产业资本研究中心

主协议试验重要性凸显

规模小的、非盲的试验所占比例高，强调了需要通过主协议(master protocol)进行试验协调和统一。主协议试验允许使用相同的终点、数据分析方法和其他协议参数，并平行评估多种治疗。这些试验臂共享资源，比如一个对照臂，而且结构的自适应设计采用贝叶斯统计方法来尽早了解哪些治疗在起作用。

目前，针对新冠肺炎药物至少设计了9个主协议，针对疫苗设计了1个主协议。英国在引导患者、疗法和试验场所进入主协议试验，为试验的成功做好准备方面一直处于领先地位，还推出了一项旨在测试联合疗法的REMAP-CAP主协议(图表7)。

图表7. 英国推出的新冠肺炎主协议

来源：公开信息，中康产业资本研究中心