由RATIONALE 307研究看百济神州替雷利珠单抗肺癌布局

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由RATIONALE 307研究看百济神州替雷利珠单抗肺癌布局｜第一现场

百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来博士表示，替雷利珠单抗在肺癌领域的布局是多面出击的，“多面”包括细分的适应症和全线覆盖，广泛布局也是其在肺癌这一必争之地的主要竞争策略。“替雷利珠单抗所有的临床研究均以RATIONALE（基本原理）命名，我们希望替雷利珠单抗能够不断地去探索和诠释肿瘤免疫治疗的原理。”

6月19日，百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗用于一线晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的新适应症上市申请（sNDA）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，这已是替雷利珠单抗针对一线晚期NSCLC的第二个sNDA，公司在NSCLC的sNDA已经覆盖鳞状与非鳞两个方向。

不久前的ASCO大会上，百济神州公布了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床（RATIONALE 307）数据。RATIONALE 307成为首个在该疾病领域获得成功的中国Ⅲ期研究。

肺癌可说是PD-1/L1抗体必争的场域，多个PD-1/L1抗体已经在这个领域取得了不错的进展。但在占肺癌整体病例约30%的鳞状NSCLC方面，临床成功并最终上市的目前只有帕博利珠单抗。RATIONALE 307的成功，是值得关注与分析的一个案例。替雷利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC的sNDA已在4月获得CDE的受理。自经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌两个适应症获批上市后，替雷利珠单抗有望收获两个肺癌方面的新适应症。

近日，研发客与百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来博士进行了一场独家对话，希望从这项研究入手看替雷利珠单抗在拥有最可观市场的肺癌适应症中的整体布局，也借此了解百济神州开展全球临床研究的思路。

多面全方位入局肺癌竞争

据汪来博士介绍，RATIONALE 307研究临床设计上的独特之处在于它是一个三臂的试验，以化疗（紫杉醇+卡铂）作为对照组，另设立了两个试验组，分别为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂。研究共纳入了360例中国患者，按照1:1:1的配比入组。

在ASCO上汇报的该项研究结果显示：在无进展生存期（PFS）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的mPFS达7.6个月，疾病进展风险降低52%；替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mPFS达7.6个月，疾病进展风险降低48%；化疗对照组mPFS为5.5个月。在客观缓解率（ORR）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的ORR达74.8%，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的ORR达72.5%，化疗对照组为49.6%。在缓解持续时间（DoR）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.6个月，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.2个月，化疗对照组为4.2个月。

晚期鳞状NSCLC由于缺乏合适的靶向药物，过往的主要治疗方案是化疗，而一线标准的含铂化疗方案疗效有限，这个细分适应症领域显然有更大的未被满足的治疗需求。作为替雷利珠单抗在肺癌适应症中进展最快的研究，相较帕博利珠单抗KEYNOTE-407研究，RATIONALE 307纳入更多中国患者病例（360例 VS 125例），可以说鳞状NSCLC是替雷利珠单抗进军肺癌领域一个相当重要的切入点。

事实上，汪来博士表示，替雷利珠单抗在肺癌领域的布局是多面出击的，“多面”包括细分的适应症和全线覆盖，广泛布局也是其在肺癌这一必争之地的主要竞争策略。

百济神州目前在非小细胞肺癌从新辅助/辅助到晚期一线及二/三线，以及广泛期小细胞肺癌一线均有临床试验的布局。

百济神州目前在肺癌领域的布局

在NSCLC领域，除了一线治疗鳞状NSCLC的RATIONALE 307研究外，公司还开展了一线治疗非鳞NSCLC的RATIONALE 304研究，这是一项在中国进行的Ⅲ期临床，评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物的有效性和安全性。RATIONALE 304研究目前进度也较快，今年4月，百济神州宣布该研究获得中期分析的成功，近日在该适应症的上市申请也获CDE受理。而在小细胞肺癌（SCLC）领域，百济神州正在开展一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌（SCLC）的Ⅲ期临床试验RATIONALE 312研究。

在二/三线治疗方面，则有替雷利珠单抗对照多西他赛治疗NSCLC（包括鳞癌与非鳞癌）的全球Ⅲ期临床试验RATIONALE 303正在进行中。由于该研究样本量较大、临床终点为总生存期（OS），所以进度稍落后于一线治疗的两个研究，但也有望在今年底明年初公布部分数据。

而针对NSCLC的新辅助/辅助治疗，百济神州最近正式启动了一项在中国开展的Ⅲ期临床RATIONALE 315。

据了解，替雷利珠单抗目前共启动了16项注册性或潜在注册性临床试验，包括12项Ⅲ期临床和4项Ⅱ期临床，覆盖肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、MSI-H多瘤种、鼻咽癌和膀胱癌等。

打造联合治疗新组合

目前PD-1/L1抗体针对肺癌的临床研究多是与化疗联用，这样的联合方案在临床上已经获得一定验证。PD-1/L1抗体在肺癌中的疗效相对不错，针对这个适应症的不同联合方案的探索也比较多。本身将打造联合矩阵作为重要开发策略的百济神州也有一些新的尝试。

汪来博士表示，抗血管生成类药物与PD-1抗体联用是目前的一个热点。百济神州2018年与Mirati Therapeutics达成合作，共同开发Mirati的血管生成抑制剂sitravatinib，而sitravatinib不仅靶向VEGFR，其靶向的一类靶点AXL可在肿瘤免疫微环境里起非常重要的作用。到目前为止，sitravatinib与替雷利珠单抗联用，在PD-1治疗失败的NSCLC患者中，已经看到了较好的疗效。百济神州计划通过与Mirati的合作把产品推向临床Ⅲ期。

再比如，靶向TIGIT产品也是联用的一个热门方向。罗氏最近就表示会展开两项PD-L1与TIGIT联合用药的Ⅱ期临床试验，分别针对NSCLC和SCLC。而百济神州的产品线中也有一款TIGIT 抗体，去年进入了临床阶段，其Ⅰ期的剂量爬坡已近尾声，百济神州正在积极探索该产品与替雷利珠单抗联合用于治疗NSCLC。

百济神州目前的产品管线中还有CTLA-4抑制剂，据汪来博士介绍，百济神州的这个产品也具有一些与众不同的特点，比如只在肿瘤的微环境中活化，在外周血中不活化，在保留了疗效的同时，大大降低了系统毒性的副作用，未来该产品计划在肺癌上有更多的布局。而CTLA-4+PD-1的联合方案目前也已有了成功的案例。

2019年，百济神州与安进达成的战略合作，也为其带来了在肺癌领域除免疫治疗之外的机会。与安进合作的产品线中包括近年来非常受关注的KRAS-G12C抑制剂AMG510、以及针对SCLC的DLL3/CD3双抗，两个产品均在前期有不错的结果，是公司未来重点推动的项目。

“替雷利珠单抗所有的临床研究均以RATIONALE（基本原理）命名，我们希望替雷利珠单抗能够不断地去探索和诠释肿瘤免疫治疗的原理。对于百济神州来说，在选择联合方案时，我们也是以科学和数据为基础来进行后续一系列布局。百济神州非常看重肺癌领域，在我们的临床前管线中也有好几款产品定位到肺癌中做进一步的探索，其中很重要的方向是跟PD-1单抗的联合。“汪来博士说。

开展全球临床需多维度考量

近几年，很多本土药企开始将产品推到美国等地开展临床，全球临床策略逐渐成为新的趋势。百济神州比较早就开始了这方面的工作，全球市场的机会与挑战是并存的，如何选择与布局，百济神州有自己的考量。

在汪来博士看来，必须具备决心、资金、团队和正确的产品，才能真正意义上去思考开展全球临床试验。

他表示，在全球开展临床有很多挑战，在国外开展临床试验的费用远高于中国，且涉及到跟不同国家的药政部门和当地的医生打交道，了解当地的用药习惯和方案，由于各地对照的标准不尽相同，在全球开展的临床试验可能还需要做一些方案上的修改，提供更多不同的选项，增加了整个试验的复杂度。因此，为了达成全球开展临床、进军全球市场这个目的，需要下定决心，提供一定的配备，包括资金的支持、思路的配备、建立足够强的团队去开展沟通和注册等方面的工作。

刚好成立十周年的百济神州出海的布局也持续了10年。早在2010年，百济神州即于美国成立了办公室，2015年到2016年，又分别在美国新泽西、波士顿和湾区建立办公室。目前，百济神州的全球临床开发团队共计1200余人，其中40%的人员分布在美国、欧洲、澳大利亚等地。在全方位推进全球临床开发的过程中，百济神州还开创了中国主要研究者（PI）领导全球临床试验的先河。

而关于何谓正确的产品，汪来博士最后说：“基本的原则是必须拥有全球竞争力。如best-in-class（同类最佳）和first-in-class（同类首个）这两类产品是毫无疑问值得推动到全球开发的。”