来源：药渡  2018-05-07

这些年，传统的化疗模式已经进入了一个平台期，尤其对于晚期NSCLC，化疗的有效率一直保持在30%-40%，MST约11个月左右。自全球首个用于肿瘤的小分子靶向药物伊马替尼上市以来，由于其具有疗效好、副作用低、可以口服等优点，在市场上取得了巨大的成功。在吉非替尼、厄洛替尼等小分子络氨酸激酶抑制剂相继被批准上市以后，非小细胞肺癌有效率提高至70%，逐渐取代了化疗药物的统治地位。不同肿瘤的靶向药物也取得了不小的进展，目前已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均是以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与肿瘤相关的受体型酪氨酸激酶(RPTK)包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族、胰岛素受体(InsulinR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)家族、RET家族及白细胞酪氨酸激酶(LTK)家族。

随着这些药物的上市，小分子络氨酸酶抑制剂相对于化疗药物的市场优势也逐渐凸显出来。由表1显示，2008-2014年，化疗药物的市场一直保持一定的增速，而2014年却是个重要的拐点，用药格局发生了改变，化疗药物市场在2014之后开始大幅下跌并进入平台期，与此同时，靶向药物TKI市场在2014年之后以每年15%以上的复合增长率增长，2015年比2014年增加了60亿美元。

奥希替尼首个适应症在美国、欧洲、中国获批，

在主要市场打开局面

2015年11月，奥希替尼获FDA加速批准上市，从临床试验到上市许可仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。加速审批是基于AURA和AURA2的数据，由加速审批转为正式批准是基于AURA3的数据。首个适应症为“T790M突变的非小细胞肺癌”，在美国审批的具体过程见表2。2016年2月2日奥希替尼在欧洲获得有条件上市，后经欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)考虑，该药品的获益大于风险，而且副作用在同类药品中可以接受，于2017年4月24日转为正式批准。幸运的是，奥希替尼的上市申请正赶上中国的医药改革大潮，药监局先后出台一系列支持创新药审批的有利政策促使奥希替尼驶入快车道，2017年3月，基于AURA17的数据，靶向T790M突变的非小细胞肺癌新药泰瑞莎(奥希替尼，AZD9291)获得CFDA批准上市。由于高达30%-40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，奥希替尼在中国的市场前景比较乐观，据阿斯利康肿瘤事业部肺癌领域负责人朱家康女士透露，奥希替尼在中国获批上市的9个月内销售额已经突破5亿元。全球销售额更是在2017年达到接近10亿美元，在美国、欧洲、中国这些主要市场开始打开局面。

新适应症获FDA批准，进军一线治疗

2017年9月28日，NCCN肿瘤学临床实践指南进行了更新，奥希替尼用于EGFRm晚期非小细胞肺癌一线治疗方案被列入指南，但该适应症在当时还未被FDA批准。2017年12月18日，阿斯利康宣布，美国FDA已接受奥希替尼的补充新药申请(sNDA)，内容为用于中枢神经系统(CNS)转移，EGFR突变阳性(外显子19缺失或外显子21突变)的NSCLC一线治疗。这是阿斯利康针对奥希替尼在美国提交的第二个适应症，在美国被授予突破性疗法资格并获得优先审评。该适应症申请是基于III期临床FLAURA数据，FLAURA试验设计的亮点在于将奥希替尼和一线标准治疗(SoC，厄洛替尼或吉非替尼)做头对头对比研究，其结果在2017年的ESMO上公开，奥希替尼以PFS(18.9个月VS 10.2个月)的绝对优势碾压一线标准治疗(SoC，厄洛替尼或吉非替尼），但总生存期数据在当时尚未成熟。随后，2018年4月11日在日内瓦举行的欧洲肺癌大会(ELCC2018)上，FLAURA数据再次刷新，激动人心的是OS的中期分析结果显示，奥希替尼的死亡风险降低42%，结果支持PFS获益向OS获益的转变。关键指标及数据见表3。鉴于以上，美国在2018年4月率先批准了该适应症，欧洲、日本均接受了该适应症的上市申请，预计阿斯利康在2018年下半年会向中国提交申请。

辅助治疗III期研究启动，其他适应症进入II期临床

目前，奥希替尼规格为 40 mg和80 mg，作为片剂每日一次口服的剂量已被60多个国家批准，包括美国，欧洲，日本和中国。在吉非替尼应用在早期肺癌辅助治疗的三期临床研究获得成功之后，奥希替尼也在辅助治疗这一块做了布局，目前，此项研究正在进行。ADAURA是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，比较了奥希替尼与安慰剂用于术后 IB-IIIA期EGFR 阳性(Ex19Del和L858R)非小细胞肺癌的疗效，该试验预计在2021年11月完成，预计2022年会向美国、欧洲、日本、中国提出上市申请。由于靶向单药治疗有效率较低且容易耐药，奥希替尼开展了与其他靶向药联合治疗的临床试验。开发过程需要考虑关键的问题是“虽然联合治疗可以提高疗效，但亦可能产生毒性叠加导致副作用较大等问题。”

Me too 难度较大，奥希替尼独占鳌头

奥希替尼的整个开发过程(包括上市前和上市以后)不断在创造奇迹，与CO1686几乎同步开发，因PFS较长、副作用更低、入脑能力更好的优势被FDA选择作为“first in class”率先上市，而CO1686因为临床研究数据不够完善等问题未被批准，目前正在进行III期临床，准备再次申请上市。另一个已经在韩国上市的Olmutinib因存在史蒂文森-约翰逊综合征等严重副作用，已被下发了限制对新患者用药的处方注意警报。从以上可以看出，奥希替尼的me too类新药开发难度不小。这也给了奥希替尼宝贵的机会，加快推动进军肺癌一线治疗的进程，据分析师推测，该适应症(NSCLC的一线治疗)的批准会促使奥希替尼 2020年全球销售额达到20亿美元。