来源：药渡网    2016-1-26

2015年7月17日生物技术巨头安进（Amgen）近日在监管方面收获重大里程碑，该公司研发的PCSK9抑制剂Repatha（evolocumab）喜获欧盟批准，标志着全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药成功诞生！不过，赛诺菲的PCSK9抑制剂Praluent在24日获得FDA批准，成为美国市场中首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。

PCSK9抑制剂是一类单抗药物，靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白，该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因子。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如Lipitor和Zocor）之后降脂领域取得的最大进步。在这一轮研发竞赛中，安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）处于领先地位，辉瑞的bococizumab稍微落后，诺华、罗氏及默沙东则正在努力追赶。

具体而言，欧盟已批准Repatha用于：

原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症：（a）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者；（b）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推荐剂量为：140mg（每2周一次）或420mg（每月一次），这2种剂量具有临床等效性。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低55%-75%，Repatha相比降胆固醇药物Zetia（ezetimibe，依替米贝）使LDL-C水平显著降低35%-45%，并大幅改善其他脂类参数。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为420mg（每月一次），若经过12周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为420mg（每2周一次）。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低15%-30%。经长期治疗，降低LDL-C的疗效能够得到维持。

Repatha是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬结皮肤区域。患者在启动Repatha治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的一些继发因素（非遗传性）。目前，Repatha对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定。

在欧洲，有60%的高危患者服用他汀类药物或其他已上市的降脂药物仍然无法充分控制其LDL-C水平。而在极高危患者群体中，这一比例高达80%以上。据估计，欧盟每年在心血管疾病(CVD)方面的卫生保健费用高达1060亿欧元（约合1098亿美元）。

有意思的是，在美国市场，安进Repatha原本处于领先地位，但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券，使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月，实现超越安进。今年6月上旬，FDA专家委员会前后相差一天分别支持批准Praluent和Repatha，FDA已指定2个产品的PDUFA目标日期分别为2015年7月24日和8月27日。

8月28日FDA批准了新型胆固醇药物Repatha，这是针对顽固型高血脂患者的第2款注射型降血脂药物，为无法靠斯达汀(Statin)类药物治疗的患者提供新选项。

FDA通过这款药物，适用对象是遗传性高血脂患者，他们的血脂中低密度胆固醇(LDL)、俗称的“坏胆固醇”过高，以及粥状动脉硬化引发心脏疾病的患者。血脂中低密度胆固醇过高便会堆积在血管内壁上，造成动脉硬化，引发各种心脏血管疾病，这是美国每年61万人丧生的主因。

于此同时，早在2015年3月23日安进公司已向日本监管部门提交了治疗高胆固醇药物Repatha的上市申请。

在日本Repatha的上市申请是基于一项7200名高胆固醇患者11项临床3期实验的结果。总体上，3期试验评估了Repatha在高胆固醇患者中的安全性和有效性，结果让人满意。Repatha由总部位于日本的、Amgen和Astella制药在日本的合资公司共同开发。2016年1月21日的批准意味着Repatha成为日本首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。

在日本，Repatha 适应症为家族性高胆固醇血症 (FH) 患者或伴有高风险的心血管事件的和不能适当的回应 HMG-CoA还原酶抑制剂高胆固醇血症(他汀类药物)。

临床3期研究表明，增加Repatha 背景包括他汀类药物的降脂治疗减少低密度脂蛋白-C。，关键阶段 3 研究表明，140mg（每2周一次）或420mg（每4周一次）皮下注射Repatha与安慰剂相比，平均10-12周，LDL-C水平显著降低67%-76%，不良事件是鼻咽炎 (16.8%Repatha，17.8%安慰剂)，肠胃炎 (3.0 %Repatha; 1.0%安慰剂) 和咽炎 (2.5 %Repatha; 2.5%安慰剂)。

帝京学术研究中心主任Tamio Teramoto M.D., Ph.D. '在日本，对于许多高风险的心血管事件患者和服用他汀类药物，低密度脂蛋白胆固醇水平得不到充分控制，将近一半的人有没有达到其预期的低密度脂蛋白胆固醇指标，作为第一类新药，Repatha 控制低密度脂蛋白胆固醇减少为提供医师重要的治疗选择。'

LDL-C的升高是胆固醇异常或脂肪堆积在血液中，FH是一种遗传病，在早期，基因突变就导致高水平的LDL-C。据估计在日本仅有不到 1%的患者被诊断。FH分为两种类型，在日本杂合子的FH是更常见的一种，大约每500个就有一个患者，它可以导致 LDL-C 水平高出正常值的一倍。纯合子FH是罕见的，而且更为严重，它可以导致 LDL-C 水平超过正常值6倍。