来源：贝壳社 2017-10-10

8月31日，西南证券发布了《立足全球、展望国内的生物药行业投资指南》，深入浅出的介绍和分析了生物药行业特点和市场概况，对其中“王牌”细分行业——抗体药以及目前发展最快、最适合国内市场的细分领域——生物me-too药、生物类似药、CAR-T细胞疗法等做了详尽描述和分析。现整理形成上中下三篇报道，此篇为下篇。（上篇请戳：《霸榜全球销售前十，年增长近30%：未来十年最具投资价值的医药细分市场已经出现》；中篇请戳：《生物药中的“王牌”：抗体类药物投资还有这些热点》。）

生物类似药的发展孕育巨大投资机会

由于制造工艺和分子本身的特点，生物大分子药很难做到和原研药结构和功能完全相同，只能尽可能做到相似，有差异的地方不会影响其安全性和有效性，因此被称为生物类似药(biosimilar)。

随着越来越多的生物原研药专利到期，生物类似药将迎来发展的机遇。生物类似药的上市有助于降低药价，提高生物药的可及性，更好地满足公众对生物治疗产品的需求。

美国最大的处方药收益管理机构Express Scripts的数据显示，从所有国家生物类似药平均价格来看，比生物原研药便宜1/3。

根据全球知名的医药信息提供商IMS的数据：到2020年，仅在欧美地区，生物类似药的市场将达到1100亿美元。随着专利药的到期，未来5年，生物类似药将抢占20%的市场。Frost & Sullivan预测，2016年至2021年，全球生物类似药将以53.7%的年复合增长率增长，于2021年销售额达到366亿美元。

目前，越来越多的生物类似药瞄准了与自身免疫病和肿瘤相关的大分子药，尤其是以抗体药最为火热。根据Pharma projects的统计，全世界有80%的在研生物类似药的适应症是自身免疫病和肿瘤相关疾病。

根据汤森路透的数据，在研生物类似药的主要分布地区排名第一的是中国大陆，第二的是印度，第三才是美国。这一方面反应了中国有巨大的市场需求，另一方面也反应了中国生物类似药的激烈竞争。

各国生物类似药政策各具特色

生物类似药尤其是以抗体药为主的新一代生物类似药总体还处于初期阶段，各国政策正在以不同的速度发生改变以适应生物类似药的发展。

美国近几年步伐加快，生物类似药监管体系已基本完善

欧盟发展最早、最完善，生物类似药监管体系已成全球领头羊

印度制度宽松，生物类似药疯狂发展，生物药价格极低。

中国生物类似药正在起步，政策正逐步完善

相对于成熟的欧洲市场，我国在生物药发展的初期，由于没有明确的制度，出现生物药获批过多、恶性竞争严重的混乱局面。从国家食品药品监督管理局获取的信息显示，中国生产胰岛素的公司多达30家，细胞集落刺激因子相关公司23家，干扰素相关公司21家。

2007年，《药品注册管理办法》出台，规定所有生物制品均需按新药申报，生物仿制药数量增长放缓，但药品质量提升，降低大量仿制药上市造成的恶性竞争。

政策支持+医保报销+新品推出，中国生物类似药发展前景广阔

中国拥有14亿人口，是用药需求大国，与欧美日这样的国家相比，目前我国在生物药和生物类似药上的消费还相当少。欧美日以外的其他国家(包括中国在内)在生物药和生物类似药的销售额占全世界的比例不足7%与4%，远远低于发达国家。

这一方面是生物药本身价格昂贵，在国内每年每位患者在肿瘤类生物药的花费就高达20万元；另一方面是国内在需求量较大的肿瘤和免疫病相关的生物药上主要依靠进口，费用高，有些生物药医保未覆盖。综合而言，生物药在国内的渗透率较低，但这也预示着未来较大的市场空间。

对于药企而言，中国市场具有人口多这一优势，降低药价，会伴随销售量的大幅度提高，总销售额也会随之增加。随着中国老龄化人口增多，肿瘤、糖尿病和心血管病等在老年人中发病率较高，用药需求量也会增大。

药企降低研发和生产成本对降低药价至关重要，但研发费用的高低又不仅仅和药企有关，也和监管部门的法律法规有密切的关系。从药企方面来看，高质量大规模成熟的生产管线，有利于降低边际成本。从监管政策方面来看，评审的速度决定着研发成本和上市速度，最终会对企业药品的市场竞争产生重大影响。国内在生物类似药相关的法规上还不够健全，相关法规的出台会对生物类似药带来重大的利好。

未来：1)政策推动：有望简化生物类似药的申请途经，生物类似药的上市有利于推动药价降低，使更多人能消费得起高价生物药；2)国内生物类似药陆续上市：中国是世界上生物类似药在研产品数最多的国家，有一批生物类似药已进入临床III期，有望2018年开始获批上市；3)部分生物药进入国家或地方医保：这将大大提高药品的销量；4)人民有越来越多的可自由支配资金：意味着生物药的市场空间会逐渐增大。

专利过期下，欧美生物类似药正处爆发前夜

2016年全球药品销量前200名中生物药占70个，总销售额1572亿美元，约占44%。其中单抗是最大的一个品类，共有26个，总销售额860亿美元，占生物药55%的比例。而在这26个单抗药中有6个品种销售额排名位居2016年全球药品销售额前10位。这6大单抗2016年销售额合计538.42亿美元，占单抗市场的63%。

从上表中可看出，很多重磅生物药专利在2015-2020年过期，生物类似药有望在2018-2022年大量获批上市。根据Macquarie Research预测，生物类似药2016年至2020年将是生物类似药发展最快的阶段，估计将以40%的年复合增长率快速增长，预计2020年全球生物类似药将达304亿美元的市场规模。

Me-too类新药：

国内另一个极具潜力的研发方向

生物类似药在价格和成功率等方面具有优势，但生物类似药需要面临一个时间等待的问题，原研药专利不到期，类似药无法上市，或者是冒着极大的侵权风险上市。而创新药的研制对各方面的要求都很高，需要强大的研发能力，充裕的资金供应，及能承受高失败风险的能力。而介于两者之间的一个很好选择就是Me-too药。

Me-too药是指为了规避已上市药品的专利权，通过对已上市药品进行结构改造或修饰，获得等同疗效的专利新药。Me-too药平衡了创新药和仿制药的特点，具有较高的研发性价比，数据显示，1986-2009年，FDA批准的614个新分子实体，大部分都是旧药修饰获得的Me-too药。

随着免疫治疗时代的到来，自2014年第一个PD-1抑制剂上市以来，以免疫检测点为靶点的抗体药开始崭露头角。目前，已有2款PD-1，3款PD-L1，1款CTLA-4为靶点的抗体药上市。虽然Opdivo是全球第二个上市的PD-1单抗，但其2016年的销售额已超过45亿美元，Tecentriq在2016年5月才获批第一个适应症膀胱癌，10月份获批第二个适应症非小细胞肺癌，上市半年的销售额已达到1.57亿美元，说明了这些药扩张能力极强，市场空间巨大。

国内生物类似药的研发非常火热，一方面说明了巨大的市场需求，另一方面也预示着较大的竞争压力。对于像PD-1/PD-L1等免疫检测点为靶点的抗体药，国外上市时间也多在近三年，如果研发类似药，需要等待十几年的专利保护期，研发新药周期也需要十几年。作为替代，me-too药在国内的研发和上市具有极大的市场潜力。

CAR-T

——生物药新贵，引领全球“抗癌新纪元”

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。

早期的实验证明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增殖和较低的细胞因子分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。依照T细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号；第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信号序列(costimulatory molecule，CM)，旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促进细胞因子的释放。

CAR-T细胞疗法是继免疫检查点抑制之外的另一个研究热点，各制药巨头争相进入该领域。诺华目前在该领域处于领先地位，其临床试验中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。2017年8月30日，该公司开发的CAR-T免疫疗法CTL019获得美国FDA的上市批准用于治疗25岁以下复发性急性淋巴细胞白血病。在该领域中，诺华的主要竞争对手为吉利德科学。吉利德在2017年8月28日宣布收购生物技术新贵Kite Pharma，该公司开发的一款CAR-T免疫疗法Axi-cel预计今年四季度获得FDA上市批准。除此之外，巨诺(Juno)、蓝鸟生物(Bluebirdbio)、新基(Celgene)、辉瑞以及强生也纷纷以资本并购或合作方式进入该领域。

由于T细胞来源于人体血液系统，因此，目前CAR-T疗法主要用于恶性白血病。恶性白血病80%来源于B淋巴细胞的病变，虽然所有病变血液细胞均可以表达CD19，但是急性病变的B淋巴细胞表达更丰富，更能引起免疫反应，因此目前使用最多的抗原靶点是B淋巴细胞CD19抗原。随着不同肿瘤细胞特异性靶点的不断被发现，未来CAR-T疗法将逐步扩展到其他肿瘤的治疗。

综合目前免疫治疗市场与技术发展情况，CAR-T细胞治疗技术为核心的新一代免疫治疗方式将逐渐成为肿瘤治疗的重要治疗手段。同时，可喜的是中国细胞治疗研发企业已然处于世界前列，甚至已经在某些指标超越海外对标公司，比如金斯瑞生物科技研发的CD38和BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，目前临床研究参与病人数和试验结果都已经是世界第一。