来源：研发客    2017-2-17

撰文｜陈小娟

Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com

根据Hatch-Waxman法案，药品专利链接制度指的是仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况，从而避免可能的专利侵权。其中，“链接”包含的含义有两层：一是仿制药的上市申请审批与相应的药品专利有效性审核的程序链接；二是美国FDA与美国专利商标办公室（USPTO）的职能链接。

具体的专利链接制度包括以下五方面的内容：

1    药品专利期限延长

制药企业在进行新药开发时，一般只要完成新药的单体筛选，就去申请专利保护。由于药品具备特殊性，在上市前还需要进行一系列的试验来获得相关的安全性和有效性的试验数据，因此，大多专利药在获准上市时，已经耗费了专利期限的一半时间，剩余的时间远不足以让研发企业收回成本。

为了调动药品研发企业的积极性，美国国会在Hatch-Waxman法案中规定了药品专利期延长的制度。Hatch-Waxman法案规定，权利人可以就产品专利、用法专利或者制造方法专利中选择其中一种来延长保护期限，但是延长专利期的药品必须满足以下条件：产品专利尚未到期；专利没有经过延期；产品必须是经过 FDA 审批并取得上市许可的。

对药品专利的延长可以有两种途径：一种是针对所有专利的由于美国专利商标局审查延误而给予的补偿；一种是专口针对药品行政许可中耽搁的审批时间的补偿。延长时间一般为5年，从上市之日起，最多不超过14年。但如果是由于申请人未尽到应有的注意义务而导致专利期耽搁的，该期间将不计入延长期内，且同一药物只能申请一次专利期间延长。

药品专利期延长的申请必须在FDA批准上市后60天内向美国USPTO提出延长专利期限的申请，而USPTO需在收到申请后60天内将该申请提交到FDA，由 FDA计算监管审查期，并向社会公布。在向社会公布之日起六个月内，任何人可以向FDA提出尽责申诉，并可以在60天内向FDA提出尽责听证。若无异议，公示180天届满后，FDA将结果递交USPTO，由USPTO最终确定专利延长期。

药品专利保护期限延长制度推动了新药的发展，有效地延长了新药上市的实际专利期，为新药利用专利垄断地位收回成本提供了法律支持。当然，为了防止权利滥用，药品专利期延长制度也从实体和程序上进行了相关限制，兼顾各方面的利益平衡。

 2    数据保护制度

美国的数据独占制度，是指FDA对不同申请类别的药品分别给予不同期限的市场独占期限，此举为为保护新药申请人为获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全有效的试验数据。 化学实体的数据独占是5年，罕用药7年，儿科用药在原有专利期基础上加上6个月，补足申请3年。

在保护期内，FDA不再受理相同的仿制药上市的申请;除非仿制药申请者能否提供自行取得的安全有效的数据，或取得新药证书持有人的“使用授权”，否则FDA将不予受理。

 3    Bolar例外（又称

“试验豁免例外”）

Bolar例外是由 Bolar v.Roche 一案而催生的专利侵权例外规定，具体是指“目的在于单纯为了获得和提交 FDA 审批时需提交的信息，而在美国制造、销售、许诺销售或者向美国进口专利药品或专利医疗器械的行为不构成侵犯专利权行为”。

此条款为仿制药在新药专利期届满前尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据，这在很大程度上缩减了仿制药进入市场所需的时间，有效地激发了仿制药公司的积极性。同时，也削减了新药在专利期届满后享有的实质性垄断，促进了仿制药的发展。

 4    新药申请的

程序（NDA）

根据Hatch-Waxman法案，企业向FDA申请新药上市时必须提交新药申请（New Drug Applications，NDA），包括以下内容：一是药物的安全性和有效性报告；二是药物成分的详情清单；三是药物每一组分的全面陈述；四是药物生产、处理、包装过程中所使用的方法、设备、程序的详细描述；五是FDA要求时必须提供药物及其组分的样品；六是计划使用的药品包装范例；七是覆盖于药品上以及药品制造方式的专利号和专利到期日，以便将来他人未经许可制造、使用、销售该药物时，可以提起专利侵权诉讼。

这些专利信息必须在专利持有人获得新药审批后30日内向FDA登记，如果相关专利是在新药获批后才获得，则要求在专利获得之日起30日内向FDA登记。而这些覆盖新药的专利信息则会被FDA记录在《经治疗等同性评价批准的药物》一书中，由于改刊物的封面是橙色的，故而又被称为“橙皮书”。

橙皮书要求新药研发厂商披露专利信息，这样有助于仿制药厂商降低成本，可以及早地进行专利回避设计，减少了未来发生讼争的可能。为了仿制专利登记混乱，修订后的法案对橙皮书登记专利的内容作出了限制。可列入的专利包括：活性化合物、配方、组合物、药品用途。不能列入橙皮书的专利包括：制造及工艺方法、外包装专利、代谢物、中间体等。

除覆盖新药的药品或使用方法专利信息外，橙皮书还登载下列信息：经批准上市的药品及批件持有人；该药品的活性成分、给药形式及其剂量等；药品的市场独占期限。超过专利期和市场独占期的药品将从橙皮书中删除。FDA每年都公开出版新版和补遗版的橙皮书。从1997年开始，橙皮书的电子版在FDA网站上免费发布，每月公布上一个月的补充和修订内容。

 5    仿制药注册中的

申请程序（ANDA）

根据法案，仿制药公司向FDA申请仿制新药上市时，无需重复进行已经证明的安全性和有效性研究，而只需参照新药为标准进行相应的生物等效性研究，提交简化新药申请（简称ANDA），证明该仿制药与新药具有相同的活性成分、生产规程、剂型、强度和生物有效性。

仿制药厂商在参照橙皮书的基础上，向FDA递交专利情况声明书。其中包括以下四项声明：（1）橙皮书中没有相关药物的专利登记信息；（2）与 ANDA 相关药物的专利己过期；（3）相关药物的专利到期日，同时声明在相关药物专利到期前不上市；（4）不侵权或者相关专利无效的声明。

第一、二项声明，FDA 可以直接批准；第三项声明，是仿制药企业承认该注册申请涉及某项专利，并承诺在专利到期前不生产该药品。因此，针对此类申请，FDA只有在相关专利期届满后方可批准ANDA。

而对于第四项声明，Hatch-Waxman 法案规定，ANDA申请者应在申请提交后20日内通知专利权人或新药申请审批批件持有者。通知内容包括向FDA提交的生物等效性报告、申报日期、陈述专利不侵权或专利无效的科学和法律依据。

（1）45 天诉讼期

专利权人或新药申请审批批件持有者在收到通知后的45天内可向法院提出专利侵权的诉讼，以主张自己的权利，要求裁定相关专利有效，或者仿制药申请人侵权，通知FDA联邦法院受理有关诉讼。仿制药申请者也同样可以提出确认专利无效的反诉。

专利权人或者专利持有人能够向法院提起侵犯专利权诉讼的法律依据是Hatch-Waxman法案创设的拟制侵权（artificial act of infringement）的规定，即任何人在他人的药品专利保护期内向药品行政监督管理部门提出新药注册申请或者仿制药注册申请的行为，均构成侵犯专利权的行为。

若45天内，专利权人或新药申请审批批件持有者未向法院提起诉讼，FDA 将不中止对仿制药申请的审查，继续批准符合条件的仿制药的上市，其后发生的专利侵权纠纷，FDA 将不承担责任。仿制药厂商也可以向法院提起确认不侵权之诉。

45 天的诉讼期限，无论对专利权人或NDA批件持有人还是对仿制药申请人，都是各自争取权益的时间，在45天内进行诉讼和放弃都关系着双方各自的利益。

（2）30 个月遏制期

45天诉讼期内提起诉讼的，FDA将给予30个月时间让专利权人或新药申请人来解决诉讼。与此同时，FDA对仿制药的批准会自动推延30个月，在这期间FDA并不停止对仿制药材料的评审。

如果在30个月之内专利期届满或法院认定专利无效或不侵权的，且ANDA符合审批要求则会被FDA批准生效，仿制药企专利挑战成功。生效期为专利期届满日或法院作出决定之日。

若该诉讼在30个月内仍未解决，则FDA会对符合要求的ANDA颁发临时性批件。随后，若法院判决ANDA申请人败诉，则临时批件将会撤销，同时还要仿制药厂商承担相应的赔偿责任。若法院判决ANDA申请人胜诉，则FDA将颁发正式批件。

为了避免遏制期被滥用，修改后的法案规定每个ANDA仅有一次30个月遏制期。

（3）180 天市场独占期

为了鼓励仿制药的申请，第一个递交第四项声明且专利药挑战成功的仿制药，可以获得180天的市场独占期，从仿制药上市的第一天或者法院胜诉的当天（按最早的时间）起开始计算。如果在同一天有多个仿制药成功挑战，那么他们都可享有该独占期。

在此期间 FDA 不再批准相同的ANDA 上市，仿制药可以按照专利药的80%的价格销售，为仿制药企业争取了较多的市场份额，激励了仿制药企业向创新药挑战的积极性。

因此，ANDA 申请中的第四项声明，不仅节约了大量成本，还激励了仿制药申请者在专利药品到期前提出申请，加速仿制药上市的进度，最大化地为企业争取更多的市场份额。通过第四项声明成功挑战专利上市成为了许多仿制药企业的战略高地，而创新药企业也会想尽办法保护相关的专利，以防专利挑战。

当然，如果第一个提出简化新药申请的人在获得审批之日起 75 日内或者提出简化新药申请30个月内未将产品投入市场，那么其 180 天的市场独占期将被剥夺。

结语

在保护创新方面，药品专利期限延长和数据保护制度大大提高了创新企业的创新回报，而利润的增加又支持更多更高水平的创新。在鼓励仿制方面，Bolar例外、简化新药申请程序以及橙皮书制度都大大缩短了仿制药上市的时间，并有效降低仿制成本。

总体来看，Hatch-Waxman法案开创性地设计了一套较为完整的药品专利链接制度，通过设立药品注册与专利之间的衔接渠道来增进制药行业竞争，最终促进新药和仿制药共存发展。此后，其他国家建立的类似专利链接制度，或多或少都受到了Hatch-Waxman法案的影响。

参考文献

［1］张鹂、宋瑞霖、陈昌雄《药品注册审批工作中专利相关问题探讨》

［2］杨莉、李野《美国药品专利链接制度研究》

［3］张文红《论药品专利链接制度》

［4］肖建玉《药品专利链接制度研究》

［5］任爱平《药品专利链接制度研究》

［6］朱函熠《药品专利链接制度研究》