周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。

导言

自从各种新冠疫苗上市以来，疫苗的有效性就是公众非常关注的问题。从打哪个疫苗好，到怎么打到好的疫苗，再到我打的疫苗到底有多好。这些常见问题，究其本质都是我们对疫苗有效性的关注。那一个疫苗的有效性是一成不变的吗？我们能让疫苗变得更好吗？提高疫苗有效性是否就必须要从头做个全新的疫苗吗？我们今天就来讨论一下这些问题。

疫苗有效性好坏如何评价

讨论什么疫苗好以及能否把疫苗变更好前，我们先要明白疫苗的好坏该如何评判。一个好的疫苗应该是安全有效的，我们今天的讨论集中在有效性上。

疫苗有效性最客观的证据是临床试验里的有效性数据，就是对比未接种疫苗的安慰剂组，完成接种的人的感染风险降低了多少。比如，科兴在巴西的三期临床试验中，整体有效性是50.7%，也就是说，相对未接种的人，完成了两针科兴疫苗接种的人，感染所有有症状新冠的风险，下降了50.7%。

有效性的数值自然是越高越好。但无论是什么疫苗，有效性永远不可能做到100%。而且我们要注意，临床试验里的有效性都是指“接种完全”后的疫苗有效性。一般而言，一个疫苗的免疫保护作用完全建立是在完成接种的两周后。像科兴此类两针型疫苗，有效性也就是说第二针打好后的两周后算起。

有效性的这种计算方式也带来了疫苗有效性评价时另一个需要考虑的问题：疫苗起效的时间要多久。这对于不同剂型的疫苗影响会非常大。比如一针型的疫苗，像强生或康希诺的腺病毒新冠疫苗，起效时间只要14天，如果是两针间隔两周的科兴，有效性完全体现出来要四周之后了。而亚单位重组蛋白疫苗，若是3针型，则要更久。

从这些不难看出，光是一个疫苗的有效性好不好，我们就要从接种完成后有效性高低、完成起效时间等多个方面考虑。在现实中，我们有时候还鱼与熊掌不可兼得，需要根据实际情况做些妥协。

比如在科兴灭活疫苗的早期临床试验里，两针疫苗间隔四周诱发的中和抗体滴度是要高于间隔两周的。但考虑到这样的长间隔，造成了完成接种的时间更长了，对于在疫区的人，等于是更长时间面临感染风险，所以到了三期临床试验时，科兴选择以两周为间隔。

另一方面，像在英国与加拿大，由于疫苗供应量的限制，出于让更多人多少能先有点保护，采取了拉长两针间隔的做法，把所有两针疫苗的间隔时间都拉大到3个月或4个月。如果以辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗为例，一针的有效性报道从50%左右到80%不等，这种拉长间隔的做法，无疑是牺牲了该疫苗原本两针可达的95%有效性。当然，这里还有一针能保护多久的问题。

既然有效性能被牺牲，那能被补救吗？

我们上述提到的两个情况都是属于为了应对疫情现实，牺牲有效性的。那我们可以反其道而行之，通过别的措施，提高疫苗的有效性吗？

这个其实也就是高福院士最近提出的思考：是否可以通过接种序贯调整，来提高实践中疫苗的效果。

这一思考对于灭活疫苗或许最有意义，也有一定急迫性。从中和抗体滴度来看，灭活疫苗诱发的中和抗体滴度比康复者还要低一些。这或许导致了疫苗在三期临床试验中有效性相对其它一些疫苗低了些，比如科兴在巴西临床试验的整体有效性是50.7%。而根据血清中和试验，对于南非突变株这样的存在免疫逃逸现象的新冠突变病毒株，一些灭活疫苗接种者的血清已经丧失了中和能力。对于新冠病毒突变的威胁越来越大的今天，通过一些“手段”，提高灭活疫苗的有效性是非常有意义的尝试。

我们之前提到过，科兴的一期二期临床试验中显示两针间隔四周能比间隔两周在接种者体内诱导更高的中和抗体滴度。因此，提高灭活疫苗有效性的一个可以尝试的简单做法就是延长两针间隔时间。特别是在国内，由于疫情控制非常好，接种者本身不存在打完第一针后面临高感染风险的问题。适当延长两针间隔在这种情况下潜在收益远大于风险。

除了适当延长两针接种时间外，还有别的措施可以考虑吗？

首先，一个可以考虑的问题是疫苗是否需要加针的问题。

加针的作用可以在两个层面，一个是对于抗体形成比例不高的疫苗，多加一针或更多可以提高抗体转阳率。像乙肝疫苗一般而言需要接种三针才能做到较高的抗体转阳率——也就是很多接种者需要打三针才能诱导抗体形成。目前公布的数据而言，国内两针型的灭活疫苗、一针型的腺病毒疫苗抗体转阳率都很高。从这一角度看多加一针似乎意义不大。智飞的亚单位重组蛋白 疫苗本身已是三针型，暂时也不存在继续加针的意义。

但加针的作用还可以体现在另一个层面上，就是疫苗的有效性开始降低后，加针可以再度刺激人体免疫系统，“重启”疫苗的保护。像破伤风疫苗的保护时效是10年，所以每隔10年要再度接种。新冠疫苗的接种目前还属于启动阶段，有效性的时效数据还处于累积状态，但如果确实发现一些疫苗的有效性随着时间开始下降，那么考虑加针的措施仍然是必要的。

其次，我们上述说的加针是用同一个疫苗，另一个可以考虑的方式是不同疫苗混打，或者加针时使用另一种疫苗。

目前所有公布结果的疫苗临床试验都是使用了同一种疫苗。俄罗斯的疫苗实际构成是两针不同的腺病毒疫苗，但也是固定组合，并非与其它厂家的疫苗混打。因此，我们所有的有效性数据都是建立在使用同一种疫苗的基础上，疫苗混打的有效性是未知的。

但不同种疫苗混打或许也是拉高一些疫苗有效性的可行策略。比如，假设我们有两种疫苗，一种有效性是50%，另一种是90%，如果我们混打，是否可以把50%的有效性也拉高到90%？国外一些mRNA疫苗的研究或许可以为这一方案提供一些理论基础

新冠康复者的研究显示，中和抗体的形成非常不均衡，不同人有高有低。而相比之下，接种两针mRNA疫苗则能产生3-4倍于康复者血清的中和抗体。但最近的研究显示，对于康复者来说，只打一针中和抗体就能和普通人打两针相比。也就是说，康复者当初的感染——诱导抗体并不如mRNA疫苗的接种，可以起到与第一针mRNA疫苗接种一样的效果。如果这一现象有普遍性，那么“高低搭配”不同疫苗或许可以大幅提高整体的接种效果与效率。

英国正在尝试阿斯利康/牛津大学新冠疫苗与辉瑞/BioNTech疫苗的混打。二者的中和抗体诱导与临床试验有效性也有差异，或许这一试验的结果能给我们提供更多信息。

对于中国的疫苗接种实情，我们大规模接种仍然以灭活疫苗为主。但新近上市的重组亚单位蛋白疫苗在中和抗体诱导上更有优势，或许在研究验证“混打”效果后，我们可以通过不同种类疫苗搭配的方式，以简单的补种形式快速提高疫苗保护效果。

序贯调整也要展望未来疫情

当然，无论要如何调整疫苗接种的序贯，我们都要通过必要的临床试验验证，这样的调整是能带来实际效果的。我们上述提到的都只是理论上的可能性。

但研究疫苗的序贯不仅是着眼于眼前的保护效果，还涉及到对抗未来的疫情趋势。

现在新冠疫情在全世界范围内仍然严重。像我们的邻国印度，最近每日新增感染数已突破20万例。全球范围内的整体高感染率不仅让我们要尽快完成大规模接种，做到群体免疫，也使我们必须关注今后疫情可能发生的变动。

在新冠病毒不断感染人的过程中，新的突变将不可避免地涌现。我们无法保障现有的疫苗能对今后出现的每一个突变都有效。所以针对一些出现免疫突变的病毒株研发针对性的新疫苗，即所谓的针对突变的增强针是必须的。

而在如何使用增强针，这种应对未来疫情变化上的序贯研究也是需要在研发增强针时就要提上议程的。

比如以何种疫苗作为增强针的研发基础，是否考虑以腺病毒疫苗或重组蛋白疫苗这类免疫原性更高的技术为主？在初次接种后多久后打增强针？如果初次接种使用的是不同技术平台的疫苗，也就是“混打”，如何确认效果与单一类型疫苗相当？

这些问题究其本质也是疫苗序贯问题。

对于我国而言，由于疫情控制得力，无论是现存疫苗的序贯调整，还是未来新疫苗研发中要面对的序贯问题，都有比较充裕的时间与自由度来做相关研究。此类研究未必需要重新做大规模三期临床试验，通过小型的临床试验，验证免疫效果如中和抗体滴度、细胞免疫强度等或许就已足够。但面对在可预见时间内仍然严峻的全球疫情，通过高质量的疫苗序贯研究，完善我国的疫苗接种方案与实效，是非常有必要的。