中国本土创新药经过短短几年的蓬勃发展，极大展示了中国制药行业的创新潜力，成功撬动了这个长期依赖进口创新药、生产仿制药、全球原料药供应大国的创新动力。

仅仅在10年前，本土创新药研发还几乎处于空白状态，而今天，中国创新药在重大疾病和传染性疾病，包括肿瘤、新冠肺炎、罕见病、艾滋病、丙肝和老年痴呆症等多个领域，已经有能力提供自主研发的1类新药。此外，在多个具有临床优势创新药上，本土创新药已开始耕耘国际市场与国际跨国公司开展合作，为积累经验，为今后的对外开放和参与国际竞争，打下基础。

在十年探索之后，中国创新药如何突破成为关键问题。国家医保药品谈判明确，中国基本医保支付昂贵创新药有困难，有挑战。近年来，越来越多的讨论焦点从如何加快药品审评审批速度，转向如何通过医保支付实现创新药价值。

OECD 2019“Health at a Glance”报告称,创新药研发是高度资本和技术密集型的领域，其研发强度（R&D intensity）仅次于航天和航空（11.6% vs14.6%）领域。投资差异化创新，尤其是突破性的原始创新，需要经历高投入和长周期的研发过程并接受高失败风险，创新药如果没有合理的回报分摊研发成功和失败的产品，企业将很难有持续研发和创新动力。

一方面，科创版2021版《指引》和国家药品监督管理局（CDE）发布“以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导指南”等各项政策，积极引导制药行业减少微创新和同质化竞争，鼓励技术升级，加大研发以临床价值为导向、有差异化的创新药。

另一方面，根据国际货币基金组织2021 World Economic Outlook Database，中国人均GDP排名全球第63位，不到全球前五个国家平均人均GDP 的15%。因此，提供可负担的医疗卫生服务和药品是基本医保的定位，也和中国为发展中国家定位相匹配。

因此，如何理顺有限医保支付与不断涌现的创新药的昂贵技术定价关系，是中国支付体系和创新药共同面对的可持续发展的重要话题。

目前，中国创新药支付面临两大压力，即研发端和支付端。研发端的挑战体现在一些热门领域的研发赛道拥挤，同质化竞争严重。同类药品批的越多，临床获益差异化不大，可替代性大，市场竞争格局必定加大，医保谈判空间越小，导致价格降幅越大。

支付端的挑战体现在如何支付突破性的创新药，涉及新兴出现的医疗技术，如基因、细胞治疗、罕见病等昂贵创新药品，如何提高患者可及性，基本医疗保险、商业保险和个人如何支付。

笔者认为，今后更大的挑战在支付端，即支付突破性创新药。然而，突破性创新药的支付问题不仅是中国挑战，也是全球挑战。

01全球面临医疗卫生开支快速上涨的共同挑战

2000年中期以来，欧美国家医疗技术 (Advanced therapies) 快速出现和有限医疗资源支付的矛盾开始变得明显。

全球医疗卫生支付面临医疗费用快速上涨的趋势。2019年OECD报告预测，未来15年，几乎每一个OECD国家的医疗卫生开支增长速度将超过GDP增速。人均医疗卫生开支将以2.7%的速度增长，高于GDP增速（新冠肺炎之前GDP增速为2.3%左右，2020年降为-4.67%）。同时，OECD医疗卫生开支占GDP比重从2019年的平均8.8%上升到2030年的平均10.2%。 美国是创新药强国并拥有全球最先进的医疗技术，同时也是医疗卫生开支占GDP比重最大的国家，2018年为16.9%，排在第二和第三的是瑞士和法国。OECD报告预测，到2030年美国医疗卫生开支占GDP比重将达到20%。 医疗卫生开支高速上涨已经对各国医疗系统造成巨大支付压力，加上2020年以来新冠疫情持续反复,加剧全球经济下滑，医疗资源更为紧张。 全球人口老龄化和人均寿命延长、疾病谱的变化、医疗技术的快速进步和医疗系统的效率问题,被认为是推动医疗卫生费用快速上升的主要因素。 联合国报告预测，到2050年全球人口将达98亿。其中，65岁以上的老年人口将超过15亿，占总人口的16%。老龄化上升加剧疾病负担，尤其是70岁老年人死亡或带病生存期和带残疾生存的医疗负担。在每10万在不同年龄组中是最高的。 随着疾病谱从传染性疾病转向慢病，心脑血管疾病、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病，其中心脑血管疾病包含高血压、脑卒中和冠心病，已经占到全球疾病负担的70%。 值得关注的是，医疗技术进步和升级在很大程度上导致医疗费用的上升。在多数欧美国家医疗卫生开支中，药品费用平均占比大约20%左右。2017年之后，新药在医疗费用中的开支上涨很快。近年来，全球药品支出增长主要来自品牌药和特效药。2019年中国药品费用占医疗卫生费用比例为32%，高于欧美国家。

02全球拥抱医疗创新技术，也为高昂费用担心

创新医疗技术对维护健康起了关键作用，给制药行业发展带来机会，但对控制费用、患者可及性和医疗卫生体系可持续发展带来挑战。尤其是突破性的创新药，昂贵的支付费用成了全球控费的挑战。 回顾发展历程，创新药物提高了全球患者的生存率和生活质量，还改变了艾滋病毒和某些癌症疾病的自然史，造福人类。例如，抗逆转录病毒疗法已经将艾滋病从绝症转变为可控制的慢性病，而每天一次的单片疗法，简化了患者的日常生活。

在过去15年中，被称为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs 替尼类药，第一个诺华治疗白血病的格列卫）药物的出现，成功地将慢性髓系白血病患者的5年生存率从不足20%提高到90%以上。与直接作用抗病毒药物（DAAs）相比，丙型肝炎曾经是主要的肝移植适应症，目前95%以上接受治疗的患者完全可治愈，治疗时间仅为8-12周。 2017年8月，FDA宣布批准Kymriah，治疗患有急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人，成功在美国市场推出了第一种基因疗法，美国7岁小女孩Emily Whitehead在2012年成为第一个进入临床试验（CTL019）被完全治愈的白血病患者。 由于第一个基因疗法成功，新型诊断和药物治疗方法正在迅速演变，聚焦个性化医疗的最新技术日益兴起。由于基因和生物禀赋的不同，相同诊断的患者对相同治疗疗效反应不同。个性化医学和先进治疗方法用于遗传性和代谢性疾病，如癌症或罕见的遗传病将变得重要。 目前传统小分子药物疗效有限。例如，忧郁症治疗效果只有38%，哮喘为40%, 心率不正为40%，糖尿病为43%，偏头痛为48%，关节炎为50%，骨质疏松症为52%，老年痴呆症为70%，肿瘤为75%（2018 Pharmaceutical MA in Developed Market）。

细胞和基因疗法的出现，大大提高传统小分子药品无法达到的治疗效果，有可能为各种严重疾病带来革命性的治愈，但价格昂贵。细胞和基因疗法通常可以做到只需一次给药，实现永久性治愈的治疗效果。这些疗法通常被称为再生药物 (Regenerative medicines) 。 传统药物治疗临床获益关注更多的是癌症患者延长生命几个月和几年时间。随着新技术出现，细胞和基因疗法有可能为各种严重疾病的治疗带来革命性的治愈和巨大的临床获益。从卫生经济技术评估，长期而言，这些疗法可以为医疗系统节省大量成本，提高人均寿命，但一次性支付这些转化疗法的高额预付费用，会对现有的医疗保险报销制度造成重大负担。

OECD官网上这样评估创新药：最新治疗带来的革命性变化是全社会的共识，创新药物提供物有所值的治疗，但创新药变得更为昂贵，对全球医疗支付系统带来巨大挑战。然而，在某些治疗类别中，新药上市价格一直在上涨的趋势，是否带来相应的健康收益，需要引起关注。同时，OECD指出并非所有需要新药的患者都能负担得起新药，这给各国医疗预算带来了巨大压力。 例如，2014年以来，美国市场普通仿制药的价格下降了37%，而品牌药的价格上涨了60%以上。昂贵的新型特殊药物是最近医疗支出激增的主要驱动因素，药品中的特效药占1/3药物开支。特效药主要指癌症、类风湿性关节炎、血友病、艾滋病毒、丙肝药、牛皮癣、炎症性肠病和多发性硬化症疾病治疗药物。特效药的特点是个性化、精准治疗，但成本高、价格昂贵，根据IQVIA的定义，人均年治疗费用超过6000美元为特效药。 美国是全球创新药研发的强国，每年57%的获批新药都来自美国。但是，近几年美国政府也为高昂处方药费用困扰，改革呼声不断。价格昂贵的创新药给美国政府带来巨大药价压力。

数据显示，美国处方药价格平均高于欧洲国家2-3倍，美国处方药价格在过去10年提高4-5倍，美国人均药品消费是OECD国家的两倍。为此，美国政府面临公众质问的压力，尤其是美国Medicare处方药的药费的逐年上涨压力。美国的药品价格改革再次摆在政治议程上。

新冠肺炎防控和救治对美国医疗体系支付是雪上加霜。随着国会和拜登政府寻求推进改革新计划，美国药品价格改革势在必行，最终改革方案如何，将影响世界新药研发的进程，也会影响中国药企国际化的策略。 此外，高昂价格背后是企业研发费用的不断上涨和新药研发失败的风险，是新药管线不足，技术进步和监管等复杂因素导致。第三方数据显示，对比2007年新药研发平均费用，2017年上涨2倍，同时，新药研发的效率大大降低。例如，每10亿美元研发投入产出的新药数量逐年减少，尤其在2000年以后，新药研发费用控制在10亿美元以内的基本不存在，有的高达20亿美元。

03未来3-5年，中国药品支付面临压力更大

第一，中国创新药获批上市速度很快，有些昂贵技术几乎与国际同步，医保支付同步创新技术发展面临挑战。

受益于药品审评和审批制度改革，2020年中国新药上市数量是2016年的8倍。新药临床试验申请超过50%来自本土生物科技公司。此外，中国每年获批新药数量已经接近美国。2017年到2020年期间，美国FDA批准新药206个，中国批准新药183个(含1类新药和2类改良型）。

另外，在2020年FDA获批的53个新药中，生物药占比逐渐上升，接近30%，大部分为罕见病。中国生物药获批也接近15%，自2018年5月国家五部委发布121种罕见病药物目录后至今，中国已批准66个罕见病用药品种。 同时在昂贵技术上，本土创新程度接近国际研发前沿，获批速度从几年前比国际晚7-8年到现在几乎与国际同步，如基因编辑、细胞治疗、基因治疗和双抗等研发领域。在PD-1、CDK4/6、BTK、PARP、HER2、CAR-T和ADC的不同靶点上都有本土创新药。根据E药经理人联合BCG、GBI发布的“中国医药创新未来10年展望访谈报告”，中国的临床试验在CAT-T领域占38%，TCR-R占21%，双抗占20%。 根据LEK，全球细胞和基因治疗的临床管线数目在2020年已达到了405个。2017年到2020年年复合增长达到了28%。目前中国药企在全球基因和细胞治疗临床试验上参与度很高，中国和欧盟的基因治疗临床实验占据了全球大部分。

从适应征的角度，肿瘤是基因治疗的第一大疾病，占比65.2%。其次是罕见病、心血管疾病和感染性疾病。从CAR-T细胞疗法临床试验注册登记数量的国家分布来看，中国已经超越欧美，成为当今世界上CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家。继CAR-T产品阿基仑赛注射液等获批后，不久的将来有望迎来多款CAR-T细胞疗法上市。

新兴出现的昂贵技术的支付在国际市场是挑战，在中国也将面临更大支付压力。 第二，中国医保筹资渠道单一，慈善捐赠等社会筹资、商业保险发展较缓慢，商业保险和基本社保融合发展路径仍在探索中，基本医疗保险在短期内仍然是支付创新药的主体，其他为商保和个人自费。 2020年中国卫生总费用达7.23万亿元，其中个人卫生支出占比27.66%。按照国际10%左右占比标准来看，个人支出占比应控制在15%-20%以下，才能避免因病致贫、因病返贫。从发展空间看，有效利用个人卫生支出部分，未来留给商业健康保险的发展空间将会从今天的3%发展到20%，有望超过1.2万亿元市场规模。

支撑美国创新药发展的相对自主定价体系和强有力的商业保险支付能力在中国复制，既不符合国情，也不现实。美国作为全球最创新的国家，仍然有12%的居民没有任何医疗保险，美国的问题是医保保障水平、贫富悬殊大，高昂的医疗和药品费用，和商业保险高支出管理费用和运营挑战。

中国商业保险发展需要突破，也应根据中国国情来建立。在短期内，政府主导的基本医疗保险依然主导创新药的支付，虽然，人人有医疗保障，但保障水平有限。

未来3-5年，昂贵创新药支付将面临挑战，谈判降价仍会是医保谈判的主旋律。 第三，借鉴欧洲国家的医保制度发展，中国医保战略性购买体系建立时间晚，昂贵药品纳入医保缺乏评估经验和工具，创新药准入方式比较单一。探索创新准入支付模式和医保精细化管理需要真实世界数据，需要时间探索。 2000后期以来，欧洲国家在政府主导的社会保险模式下，新型市场准入支付协议（Market Access Agreement，MAA）逐渐成为昂贵药品纳入国家医保的主要模式。推动MAA的主要因素有：

1）越来越多的昂贵治疗药物获批上市，有限的医保基金预算限制，导致传统HTA评估结果对高值昂贵药品会因为达不到ICER阀值要求，而无法纳入医保报销，不能及时惠及患者。

2）医保对药品的价值评估角度与药监局不同，医保除了考虑药品的安全有效性，还要考虑经济性，即药品的性价比，医保更看重真实世界数据，评估药品对医保基金的预算影响。对医保而言，临床试验相关数据对新药获得医保报销是必要条件，但还不是最充分的条件，因为即使临床试验数据显示新药可以带来额外临床价值，但也是限于新药上市前临床实验的数据，新药上市后是否如期产生额外临床价值，对支付方而言，存在很大的不确定性。

3）根据国际经验，附条件批准是一种“先批准后验证”的药物监管制度，用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品、公共卫生方面急需药品。

附条件批准制度允许现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。

目前，新的药品注册办法提出突破性治疗批准、附条件批准、优先审评审批程序和特殊审评审批程序四大审批快速通道。我国多个个体化如基因细胞治疗创新药通过附条件批准上市，尽管药监局对新药不确定性已经建立了一套应对机制，但对监管机构也是风险，新药越快获批，纳入医保时间缩短，支付方对临床数据了解有限，支付方面临两大风险：临床疗效不确定性和基金影响不确定性。

基于以上原因，为了解决支付方为了降低昂贵新药的风险，企业方为了加快药品医保准入的诉求，在OECD国家，通过多年来企业与支付方共同的探索。目前国际上支付昂贵创新药的主要模式有：基于财务的风险管理，基于疗效的风险管理和基于金融工具风险管理 （如抵押贷款方式）。

支付方更多地要求与企业共同承担药品上市后的疗效和基金风险管理。如2011年建立的英国Cancer Drug Fund （CDF） 和澳大利亚政府 the Life Saving Drugs Program (LSDP)，对临床效果优异，但无法达到ICER阈值标准的创新药采取CED（Coverage with Evidence Development）的风险协议管理，即批准有条件的暂时医保报销，等到药品各方面纳入条件成熟后，医保支付方再考虑正式将其纳入医保目录。这样即不耽误患者使用最新治疗技术，缩短新药准入等待时间，又确保基金付费安全。

国际上采取风险分担的创新准入支付协议较多的国家，有澳大利亚、意大利、瑞典、美国、英国、荷兰。诺华、罗氏和辉瑞属于签订协议较多的跨国药企，涉及领域多为肿瘤和罕见病药物，其中按疗效付费占据大部分，也包括“量价挂钩”等其他协议。不同国家支付方采用不同模式。 AIFA意大利药品监管局（Italian Medicines Agency）信息显示，2011年意大利开展了近20个不同的MAA创新药支付协议。其中11个MAA涉及昂贵的肿瘤药物，厄洛替尼、苏尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、贝伐单抗、利奈唑胺、替西罗莫司、硼替佐米、西妥昔单抗、拉帕替尼、帕尼单抗等。 即使采用阶段性支付，医保方最后也需要设立一个医保支付的总额封顶，而不是无限制地支付。

04对我国两点启示

第一，对医保支付端的启示

思路之一：进一步精细化基本医疗保险的准入管理，对高值和突破性的创新药，相应提高ICER阀值门槛，鼓励突破性药品的创新，对有些药品降价后依然无法达到ICER阈值要求，可以探索风险分担的创新支付方法。对应CDE附条件批准上市亟需救急药品，医保支付可以参考国际实践，采取有条件的临时报销。条件是要求企业收集新药的真实世界临床数据，作为后续评估纳入正式报销或修改支付标准的证据条件。目前，有些地方或商业保险刚开始对某些昂贵特药进行尝试。 思路之二：扩大筹资规模，尤其是针对重大疾病和罕见病，通过开拓社会筹资渠道，社会大病保险、医疗救助、财政专项、社会募捐的方式，扩大筹资模式。11月出台的国务院办公厅42号文强化三重制度保障——基本医疗保险、大病保险和社会救助，另外罕见病专项基金也在少数省市通过创新建立筹资模式启动运营。 思路之三：协调好政府定价控费和市场竞争机制的关系，确保基金安全，同时鼓励企业研发动力。例如，参照德国模式，在确保医院终端可控的情况下，医保制定同类药品的统一支付标准，同时临床和患者可以选择其他品牌，药品高出支付标准部分，如患者选择，患者自费。

第二，新药研发端的启示

未来创新药的竞争是临床优势和成本优势的双重竞争。 思路之一：减少创新药内卷，避免低水平创新和资源浪费，降低研发成本，提高研发效率，最终降低新药价格，在研发阶段提早引入卫生经济技术评估，关注收集临床差异化带来的成本效果证据，提早引导研发决策。 根据经济学原理，在医疗保健许多领域，但技术已经发展到不再出现技术“飞跃”的水平，即当一个技术领域变得饱和，新的创新对医疗系统的价值非常有限，或同类的创新太多，需要停止过度投资。同一个靶点或药物吸引了太多的投资，大部分都是重复的，浪费资源，因为终究研发失败的成本会反映到成功药品的定价上。 思路之二：创新药的政策支持力度应该放在研发早期，资助基础研究和成果转化。创新药可持续的研发模式应该建立在政府和企业共同投资基础上，政府投入在前端的基础研究以减少企业在整个创新药应用研究的资金负担，最终降低创新药价格，惠及患者。十四五期间，中国重大新药创制项目可以进一步发挥更重要作用。 美国高校的基础研究费用主要来自NIH，政府、企业通过开展战略合作-PPP，共同推动创新。例如，政府除了投资基础研究外，美国的SBIR（Small Business Innovation Research Fund）每年拨出25亿美元，通过建立一套高效的科研成果转化体系，来鼓励small biotech 与高校基础研究成果转化直接对接，符合条件的企业可以申请项目资助和获得IP权益。 思路之三：中国拥有AI为代表的新一代药物研发技术实力和大数据基础，以及全球最丰富的患者临床资源、高效率的技术研发平台。我们拥有年轻一代，有情怀和抱负，和国际视野的科学家、创业者；我们拥有大规模中国工业化的制造和生产能力，在今后的全球竞争中，中国最有能力降低研发和生产成本。 中国创新药发展类似其他行业走过的路，从借鉴、引进学习、模仿，到本地化创新 (Adaptive innovation)，最后发展到突破性的原始创新 (Disruptive innovation)，是一个学习、探索和不断发展壮大的过程。不论如何，未来10年，中国创新药要在国际市场崛起，只有突破现有发展和支付模式，及时洞察和应对国际挑战，才能有所发展。一句话，只有通过创新才能使得医药产业和国家更加强大起来。