2月15日，Mirati Therapeutics宣布美FDA接受了Adagrasib的NDA申请，用于二线治疗具有 KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。根据新闻稿，Adagrasib的处方药企业付费行为(PDUFA)日期为2022年的12月14日。

这显然不是Mirati投资者想看到的结果，在与安进的肺癌追逐赛中，Mirati更想通过快速审批通道以求在年中推出Adagrasib上市。这场关于KRAS的时速竞争将如何展开，当下竞争格局几何，笔者将在下文展开介绍。

1、关于Adagrasib

2022年2月15日，Journal of Clinical Oncology在线刊登了一篇关于Adagrasib在晚期KRASG12C实体瘤 (KRYSTAL-1) 患者中的首次人体I/IB期剂量的探索研究，以此评估Adagrasib的安全性、药代动力学、临床活性，以及选择II期剂量。

此次共招募了25名患者，并且这些患者接受了至少一剂Adagrasib。针对晚期的具有KRASG12C突变的实体瘤患者，实验采取加速滴定设计，即每日一次口服150 mg、每日一次300 mg、每日一次600 mg、每日一次1200 mg或每日两次600 mg口服Adagrasib，当观察到预期毒性程度或者达到目标Adagrasib暴露程度的时候，试验设计调整为修正毒性概率区间 (mTPI)设计。

实验设计

来源：参考1不良事件总结

来源：参考1抗肿瘤活性 （PR：部分响应 SD：病情稳定 PD：最佳反应）

来源：参考1

结果显示，每日两次600 mg Adagrasib具有良好的耐受性，并且在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性。这项研究提供了强有力的初步临床疗效证据，证明Adagrasib作为一种新型的KRASG12C抑制剂，对具有KRASG12C突变型的NSCLC、结直肠癌等其他晚期肿瘤治疗的潜力。

RAS基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，在约27%的人类肿瘤中均发现有不同程度的RAS基因功能性突变。而在这些突变中，KRAS则是最为常见的类型，占比约为85%，常见于上皮癌，如胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌。

尽管分布如此广泛，但是由于一些阻碍——KRAS具有光滑的表面，没有允许紧密结合的深疏水袋，无法开发变构抑制剂；RAS蛋白与GTP/GDP的高度亲和力，阻碍了竞争抑制剂的开发；RAS各个亚型的高度相似，直接靶向难度大等原因，经过三十年的努力，KRAS靶点仍然未被攻克，所以一度被认为是“不可成药”靶点，无人敢问津。

但是，情况在近几年发生了改变。KRASG12C特异性抑制剂取得了突破性进展，在临床治疗中表现出了良好的效果。Adagrasib是一种高选择性的KRASG12C口服小分子抑制剂，早在2021年，曾获得FDA的突破性疗法认定。

此次NDA是基于KRYSTAL-1研究的2期注册临床队列数据，评估Adagrasib 600mg BID用于预先已接受过免疫治疗和化学疗法的具有KRASG12C突变的晚期NSCLC患者，协同或顺序治疗均可。同时，Mirati还在进行一项确认性的Ⅲ期试验 KRYSTAL-12，用于评估Adagrasib与docetaxel在二线治疗具有KRASG12C突变的NSCLC患者中的疗效。

Mirati Therapeutics的研发负责人Charles Baum博士对此评价道：“FDA接受Adagrasib的NDA申请是Mirati为KRASG12C患者提供创新、差异化治疗选择道路上重要的一步。”

2、Adagrasib的竞争对手安进安进开发的Sotorasib是全球第一款KRASG12C抑制剂，于2021年5月获得FDA的加速批准，用于治疗具有KRASG12C突变的NSCLC。本周二，安进在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统(ASCO GU)癌症研讨会上发表演讲。表明在一项针对38名晚期胰腺癌患者进行的早期试验中，Sotorasib缩小了21%患者的肿瘤，服药患者未出现疾病进展的中位生存时间为4个月，中位数存活时间为6.9个月。尽管安进宣称这些结果令人鼓舞且具有临床意义，但是和Mirati上月公布的Adagrasib数据形成了鲜明的对比——在对27名胆道癌患者进行的Krystal-1研究中，Adagrasib缩小了 50%的胰腺癌患者和35%的其他胃肠道癌患者的肿瘤大小。胰腺癌患者的没有疾病进展的中位生存时间为 6.6个月，而胃肠道肿瘤患者的中位持续时间为7.9个月。Adagrasib是安进的Sotorasib的最大威胁，同样，我们也不可否认，尽管Adagrasib表现更为优异，但是Sotorasib的先上市牢牢占据了一部分市场，对Adagrasib的竞争仍不可小觑。Sotorasib在上市后的当年，销售额达到了9000万美元，根据Fierce Pharma预测，预期在2025年可为安进带来13亿美元的收入。而Adagrasib预估在2026年可达到约为17亿美元营收。

3、国内市场药渡数据库整理了近十年来KRAS抑制剂交易事项。从图表中不难看出，KRAS抑制剂蓬勃发展也就是这几年的事情，我们来看一下国内市场的进展。

KRAS抑制剂近十年交易

来源：药渡数据库

先说引进第一梯队的Sotorasib和Adagrasib的企业。

2019年10月，安进斥资27亿美元，收购百济神州20.5%的股份。以“商业联姻”的方式，百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作，共同开发包括Sotorasib在内的二十余款疗法。在2021年1月12日，中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)网站公示，安进/百济神州共同申报的KRASG12C抑制剂Sotorasib被纳入了拟突破性治疗品种，拟定适应症为携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年6月，再鼎医药引进Mirati的Adagrasib，根据协议，再鼎医药拥有在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化Adagrasib的权利。再鼎医药将支持Adagrasib的全球性注册临床研究，以加速KRASG12C突变癌症患者的入组。Mirati可选择在大中华区共同商业化Adagrasib，并保留Adagrasib在大中华区以外所有国家的完全和独家权利。Mirati将获得6500万美元的预付款，并有可能获得高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。目前在国内，Adagrasib已进展到临床三期。济民可信的JMKX1899是首个license out的KRAS抑制剂。2021年11月30日，济民可信宣布，旗下子公司济煜医药与沪亚生物就KRAS抑制剂JMKX1899达成一项独家许可协议。JMKX1899是济煜医药小分子创新中心自主研发的KRAS抑制剂。临床前研究数据显示，与同靶点产品相比，JMKX1899具有较强的脑通透性，且没有心脏毒性和药物-药物相互作用风险。济煜医药已于2021年10月向国家药监局递交临床申请，济煜医药和沪亚将于近期向美国FDA递交临床申请，同步推进JMKX1899在中国和美国的临床试验。2021年9月，劲方医药与信达生物就GFH925达成全球战略合作。GFH925为劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，已获得NMPA的临床试验批准。根据协议，劲方医药获得2200万美元首付款。如果信达生物行使全球权益的选择权，劲方医药还将获得累计不超过5000万美元的全球开发支持费用。取决于达到若干全球开发、注册及销售里程碑进展，劲方医药将有资格获得来自信达生物累计不超过2.4亿美元的里程碑付款，以及基于中国和全球范围内GFH925的年度销售净额的梯度特许权使用费。当然国内涉足KRAS G12C靶点药物研发的企业远不止这几家，以上罗列只是近几年的交易事项，根据药渡数据库统计，全球约有70个KRAS靶点药物在研，其中1个上市，1个正在申报上市，1个三期，9个二期，其余均处于临床早期阶段。其中进展最快的还是以KRASG12C为主。而在研的项目数据还在增加，目前各个药企在KRASG12C靶点上的布局如下表所列，加科思、益方、贝达、勤浩医药、苏州泽璟、上海璎黎等公司也纷纷有布局。这里着重讲一下加科思。加科思于2015年在北京成立，专注于FIC药物研发。加科思的管线布局集中在难成药靶点，密切关注与肿瘤相关的五大通路。其中 除了进展较快的SHP2抑制剂，KRASG12C抑制剂项目也进展很快。2021年5月，加科思的KRASG12C抑制剂JAB-21822在中美两国获批IND，8月，JAB-21822在中国完成首例I/II期实体瘤患者给药。

临床进展

来源：药渡数据库

2020年4月份，Crews 课题组开发了降解KRASG12C突变体的PROTAC分子LC-2，这是首个可以降解内源性KRASG12C的化合物。

“不可成药”靶点的被攻克，久旱逢甘霖，但是KRASG12C会成为像PD-1那种大热门靶点吗？

很难。

2020年6月，在广东省肺癌研究所所长吴一龙团队发表的一项大规模统计中发现，中国的NSCLC患者中，只有约3%是KRASG12C突变。

市场的缩水，第一梯队的压制，尾随其后发展的候选化合物在临床阶段时候就开始布局不同的研发策略，从开始的单药使用到与各种大小分子药物联用。

聚焦KRAS药物，究竟是Mirati的Adagrasib后发先至，实现弯道超车，还是安进的Sotorasib占据先发优势，一骑绝尘，再鼎能否通过Lincense in再获重磅明星药物？国内企业劲方生物、璎黎药业、益方生物，加科思，谁又能先下一城？

参考文献：

1、Ou SI, Jänne PA, Leal TA, Rybkin II, Sabari JK, Barve MA, Bazhenova LA, Johnson ML, Velastegui KL, Cilliers C, Christensen JG, Yan X, Chao RC, Papadopoulos KP. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022 Feb 15:JCO2102752. doi: 10.1200/JCO.21.02752. Epub ahead of print. PMID: 35167329.

2、U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts Mirati Therapeutics  New Drug Application for Adagrasib as Treatment of Previously Treated KRASG12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

3、Dunnett-Kane V, Nicola P, Blackhall F, Lindsay C. Mechanisms of Resistance to KRASG12C Inhibitors. Cancers (Basel). 2021;13(1):151. Published 2021 Jan 5. doi:10.3390/cancers13010151

4、ASCO GU: Amgen s Lumakras posts encouraging results in pancreatic cancer, though not as dazzling as Mirati rival

5、再鼎医药与Mirati Therapeutic在大中华区开发和商业化adagrasib

6、首个KRAS抑制剂license out！济民可信与沪亚生物达成独家许可

7、信达生物与劲方医药关于GFH925达成全球战略合作

8、深度长文 | KRAS G12C，Me-Too的修罗场