“从提交上市许可申请‘上京赶考’，到取得批准文件‘金榜题名’，是申请人努力满足临床用药需求这一艰辛过程后收获的喜悦。精准理解法规及注册程序，助力药品获批上市顺利开展。”

撰文｜朱林

恒瑞医药注册事务部总监

注册申请人提交药品上市许可申请，犹如学子寒窗苦读多年，终于进京赶考。除去足够满足要求的技术研究，注册程序上的规划也直接影响策略和效率，不可谓不重要。在新修订的《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》实施的条件下，上市许可申请提交、受理和审评审批程序上有一些值得关注和探讨的问题。

CDE每年都会发表年度审评报告。根据近五年药品审评报告，完成技术审评上市许可的注册申请数量持续递增，审评审批效率逐渐提高，审评审批积压成为历史。改革过程中伴随一系列法规和注册程序的调整、一系列里程碑式改革成绩的取得，依靠的是科学、权威、高效的审评审批体系建立。

新的《药品注册管理办法》下，上市许可申请有新的程序要求。与既往相比，笔者认为，大致有以下几个特点：

❖ 集改革之大成固化程序。

❖ 新药、仿制药不同的上市许可申请适用统一的程序要求。整体流程大为优化，逐步建立以审评为主导、检查检验为支撑的审评审批体系。❖ 按时限审评为主流，明确审评不计时的条件和原则。❖ 程序上给申请人更多自主选择权，如：除拟同时优先审评审批和/或附条件批准以外，报产前的沟通交流可按申请人需要选择是否沟通。

一般的上市申请注册程序流程如下图：

在2020年发布实施的《药品注册管理办法》和注册程序的实施过程中，有许多值得注意的环节，接下来我们总结上市许可申请流程中部分事项进行讨论。

受理审查阶段

为配合《药品注册管理办法》的实施，我国药监部门出台了各类注册申请对应的受理审查指南，指导药品注册申报工作，部分规定需要注意。

1．药品注册分类的确定

药品注册分类是对各种药品注册事项分类管理的工具，是注册申请的身份证明。申请人应选择正确的、进一步的注册分类提出注册申请，供受理审查和审评审批。现行法规规定，药品注册分类在提出上市许可申请时确定，并规定在审评审批中发现注册分类有误的申请人可撤回重报。申请人对注册分类进行确定尤为重要。

在注册实践中，有些特殊情况容易引发注册分类疑问，这些疑问主要来自于对1类“全球新”理念的理解和创新药、改良型新药、以及3类、4类仿制药三大分类界限的划分。

“全球新”的理念的提出代表了中国药品监管科学发展的新高度，提高产业层次、鼓励全球新的新药首选在中国上市势必而行。如果我们对“全球新”的理解深度不够，容易引发很多实际问题，特别是有一些特殊的改良型新药。

1.1创新药“全球新”理念首先强调的是创新药的创新性，一般情况下，对是否属于创新药并无不同理解，但有些特殊情况存在争论。

（1）实践中，境外以医疗器械上市的化合物，在境内以药品申请上市，不能被视为创新药尽管《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》（2020年第44号）规定“已知活性成分是指境内或境外已上市药品的活性成分”，但实践中活性成分已在境内或境外以医疗器械上市的，也作为已知活性成分，不满足创新药的“创新性”。

（2）已知活性成分的前药是创新药还是改良型新药？前药，也称前体药物，是对药物进行化学结构修饰的药物，广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。这类前药一般会以修饰后的状态在体内存在一段时间，之后转化为相关活性成分发挥作用。前药较常用的修饰方式是成酯或使用高分子载体。尽管化学药品分类方案规定“已知活性成分成酯”属于化药第2.1类，但从实际情况看，成酯形式的前药是作为化学第1类创新药。

1.2改良型新药分类有高要求改良型新药要求与被改良药相比，均有明显的治疗优势，而且被改良药是包含在全球范围内已上市的药品。改良型药品的分类核心难题为，能够获得监管部门认可的 “被改良药”和 “明显治疗优势”是什么？

（1）“被改良药”的确定被改良药的确定直接影响改良型新药分类的依据，通常需要选择同一活性成分中最优的制剂进行对比。

根据笔者对目前注册法规的理解，被改良药可能在境内也可能在境外，而且是动态变化的，同一活性成分、同类制品可能在不断的获得全球各个监管部门获批上市。因此，改良型新药可能会被同类型药品的获批而造成注册分类变化，沦落既不属于创新药也不属于改良型新药，还不满足仿制药技术要求的尴尬局面。这对在改良型新药上采取创新药领域比较常见的“Fast Follow” 立项研发模式提出巨大挑战。

因此，确定这样的注册和研究策略需谨慎，尤其在缓控释制剂、微球、脂质体等特殊制剂技术药物，临床试验时药学采用改良型新药思路开发设计，要想切换为仿制药基本需要推倒重来重新研发。

（2）明显临床优势问题《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告的发布，在一定程度上，展现了监管部门向业界对“明显治疗优势”进行的系统论述，也传递出了境内改良型新药要求与为人熟知的美国FDA 505b(2)注册路径的不同。

根据临床优势大小，改良领域“大改”还是“小改”的疑问预计长期存在。明显临床优势的要求有时并不容易理解，如口服固体制剂“口崩片”和“口溶膜”两种剂型之间谁更具临床优势，口崩片改成口溶膜是“大改”还是“小改”？从2021年度上市的口溶膜改良制剂看，部分活性成分的口溶膜制剂临床优势已获认可。

2．化学原料药登记

当前，对于国产化学药品上市申请，化学原料药需要登记备案，尚不能放到制剂资料中申报。制剂的注册申请表需要填写原料药的登记号和受理号，因此需要时间完成原料药登记备案的受理，才能填写制剂的注册申请表申报制剂。

化学原料药登记注册的主体是生产企业，注册申请人采用CMO代工生产化学原料药注册申报的，需要两者在商业合同中约定更细致的条款，如市场专供、申报资料的整合、刻盘递交的具体方式以及后续的审评信息共享等。

中国的“原辅包登记平台”一直在完善建设中，各种管理措施也是更加符合申请人和公众预期，期待平台建设成熟稳定，应有功能逐步上线，共同服务于药品审评审批体系。

3．保密资料的递交

合作开发、引进产品或进口产品等药品上市许可申请，不可避免的存在保密资料的问题，这些资料需要提供给监管部门，但不一定适合全部交由注册申请人。一般来讲，境外原辅包企业通常只向制剂申请人提供公开部分资料，因此制剂上市申请递交时涉及供应商保密资料递交的情形。

4．工艺信息表和质量标准（或制检规程）的制订

注册程序上，注册现场核查和注册检验与技术审评平行进行。工艺信息表和质量标准是用于注册核查和注册检验的重要文件，由申请人提供，未经审评部门事先审核，其规范性、科学性和完整性由申请人自行负责。

（1）工艺信息表内容来源于CTD M3资料，又有部分日常GMP控制的内容一般来讲，注册申请人自行制订工艺信息表可能不会那么详细，在参数描述和质控限度方面会为长期的商业化生产留有余地。这与技术审评的要求可能不完全一致，作为注册人员需要双向沟通和平衡。

过于细致的工艺信息表，对监管方和申请人进行变更管理都是挑战。相关信息在审评审批过程中就可能发生变更，如收录的试剂、内控检测设备等发生的微小变更，也需准备好相应文件和评估，在技术审评过程中更新。

（2）制订工艺信息表需注意准确性和一致性工艺信息表属于高度凝练的药学研究资料，其制定修订是复杂工程，需要药学多学科专业人员参与。工艺信息表一般作为比较高的保密级别文件，如何满足保密要求和信息共享两方面要求，保证工艺信息表的准确性、完整性和与CTD M3资料的一致性，是考验申请人管理的问题。工艺信息表细节上出错，可能会引发不必要的核查缺陷。

（3）质量标准需满足《中国药典》规范要求工艺信息表起草的问题如果引发了现场核查缺陷，还有整改和更新的机会。相比来说，质量标准规范性引发的问题可能更加严重。质量标准的拟定需符合《中国药典》体例规范及技术要求，起草的标准不符合《中国药典》要求，有可能会造成药检机构出具缺项检验报告，轻则引发二次检验（单项复核），延缓上市申请获批时间，重则引发不批准，如近期比较高发的进口原料药微生物限度问题。

审评审批过程中的问题

1．通用名核准

按照规定，药品通用名核准需在提出上市许可申请时一并提出，国家药典委员会根据审评机构转交的申报资料确定中英文通用名，并出具命名函。因此，审评审批过程中，药品通用名需以国家药典委出具的命名函为准。需及时拿到正式的命名函，不影响后续审评审批。

实际上，药物的中文通用名，有可能根据WHO （世界卫生组织）INN（国际非专利药名称）对应翻译的方式，在研发过程中已获得国家药典委确认，只是没有法定程序，主动向申请人发放命名函。国家药典委对翻译完成的WHO INN通用名分批进行公示征求意见。

2．现场核查、注册检验与技术审评的协同

注册核查和注册检验有多种形式，也会有多种报告。这些报告需提供给审评机构用于技术审评。因此，注册现场核查、注册检验与技术审评程序上的协同，首要需保证核查检验相关报告能及时进入审评机构的审评系统。

注册现场核查，通常分为研制现场核查和生产现场核查，研制现场核查按专业分为药学研究、临床前研究和临床试验数据核查。药学研制现场核查一般与生产现场合并核查，还与按需进行的GMP符合性检查同步实施。

注册检验包括样品检验和标准复核，在注册过程中通常是前置检验、受理后的注册检验、审评过程中的注册检验（一般为书面发补要求的单项复核）、有因检验。

受理和审评过程中检查检验文件见下表：

核查报告和检验报告交至审评机构后，审评机构登记会产生“登记时间”，正式接收后会产生“接收时间”，通常需要1~5日，原料药因登记系统有可能出现较长时间未接收情况，值得密切跟踪。注册申请人需在技术审评过程中，对现场核查缺陷进行整改，对质量标准复核意见进行研究完善，并与审评机构保持良好沟通。

现场核查报告转到审评机构后，CDE专门启动相应审评，形成现场核查的审评报告，这个程序可能会在技术审评的专业审评中完成，也可能会在综合审评后重新启动专业审评。注册检验有相应的程序、时限和技术要求，需要在注册申请人配合下，由法定检验机构完成，不完全由注册申请人掌控，存在影响审评时限的可能。书面发补过程中，发生注册检验的，很有可能影响注册申请获批计划。

在疫情影响下，进口药品的注册检验，在检验用样品通关、境内外沟通等方面不确定极大，很多成为审评的限速步骤。制定注册策略和上市计划时，注册检验是必须考虑的关键因素。

3．滚动提交

滚动提交是对纳入优先审评审批程序的注册申请特有的一种程序。申请人主动提出的滚动提交有可能会造成审评时限的延长。大致分为四种情形：

（1）与CDE事先约定的滚动递交有的临床试验会分不同阶段如核心期和延伸期，通过沟通交流程序，与审评机构事先达成一致，完成一定阶段后，申请人可提出上市许可申请，在审评过程可通过审评中专业问询函、“申请人之窗”电子提交、参照书面发补程序，从受理部门递交书面补充资料等形式实现后续数据递交。

（2）CDE要求的滚动提交有的支持性数据，CDE可能评估不需通过书面发补等程序的，有可能会要求通过邮件、专业问询函、“申请人之窗”电子提交等形式，作为正式技术审评的补充。

（3）常规的后续稳定性递交上市许可申请递交后，申请人会累积更长期的后续稳定性数据，这些稳定性数据需通过公文形式递交审评机构。一般先通过CDE“申请人之窗”进行便捷的提交，供初步审评，但正式的审评完成需要以正式的公文作为依据。

4.药监局退件

技术审评完成后，CDE将审评有关文件送审批部门行政审批。审批机构对送批的文件进行审核审批，发现问题，通常会在审评机构和审批机构内部沟通补充说明，或退回审评机构修改完善。退回审评机构的称为“局退件”，相应程序、时限并未纳入注册管理办法。

一旦发生“局退件”，CDE需要按照内部程序，一步步退回到综合审评或专业审评阶段，进行相应修改后重新进行签批送药监局。“局退件”的理由可能与申请人不一定有直接关系，这个过程产生的茫然确是当事申请人需要承受的，申请人需控制心态，相信发生的反复是为了保证注册申请更加合规稳健，申请人应积极配合完成“局退件”程序的处理。如将来监管部门能向大众公开局退件的处理标准和程序，并把“局退件”的过程纳入《药品注册管理办法》规定的时限内管理，对于申请人也非常公平，且很有帮助。

未来展望

从提交上市许可申请“上京赶考”，到取得批准文件“金榜题名”，是申请人努力满足临床用药需求这一艰辛的过程后收获的喜悦。希望业内同行能把控和预期法规规定以及法规以外的注册程序，助力药品上市过程顺利开展。