佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏，关注生物医药行业上下游，关注商业与技术，关注人文与社会，关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第33期为您奉上的是刘巨洪博士的精彩访谈。

刘巨洪博士于1990年获得协和医科大学生物化学和分子生物学博士学位并于同年开始博士后的研究。1995年起在美国国家癌症研究所病理学实验室担任研究员，从事癌症分子生物学研究。他于2008年加入美国食品药品管理局 (FDA) 生物药品部 (OBP) 从事生物制药申报审评工作。他历经CMC审评员，审阅组组长。

2015年，刘博士成为OBP二分部的CMC审查主任并获得FDA最高技术职称 – 主任审评管，负责管理分部辖下的50多种获批进行商业化生产的BLA和400多种生物药IND的CMC审查。他管理和审查了多种蛋白质产品类型的法规要求，包括单克隆抗体，ADC，双抗， Fc融合蛋白，酶替代疗法产品，细胞因子和激素。

此外，刘博士在孤儿产品和突破性产品开发的战略规划方面亦是经验丰富。并多次应邀为刘巨洪博士于2018年离开FDA 成为生物药CMC研发顾问致力于协助生物制药公司面向全球推广自己的生物药产品。他成功主导了亿一生物在US FDA， EMA和CDE的上市申报。

“这是最关键的！国内企业大力开发生产生物药也好，小分子药也好，要走上国际的话，这一步是离不开的！”在FDA拥有10多年生物制药申报审评经验的刘巨洪博士说到。

在国内，企业生产的产品必须符合中国最低的要求，符合中国药典的要求。同样的，到国外就得符合当地的要求，比如美国药典的要求。如果国内企业希望自己开发的产品能在在全球进行商业化销售，从IND到上市申请的过程中有大量的上市准备工作要做。刘博士告诉我们，“这是一个循序渐进的过程，如何在产品生产研发的过程中，从三期临床到上市期间，把各个要求融合在一起，实现一个产品销售全球是很重要的一个部分。”

刘巨洪博士1995年起在美国国家癌症研究所病理学实验室担任研究员，从事癌症分子生物学研究。他于2008年加入美国食品药品管理局 (FDA) 生物药品部 (OBP) 从事生物制药申报审评工作，历经CMC审评员，审阅组组长。2015年，刘博士成为OBP二分部的CMC审查主任并获得FDA最高技术职称-主任审评官，负责管理分部辖下的50多种获批进行商业化生产的BLA和400多种生物药IND的CMC审查。

刘博士管理和审查了多种蛋白质产品类型的法规要求，包括单克隆抗体，ADC，双抗， Fc融合蛋白，酶替代疗法产品，细胞因子和激素，在孤儿产品和突破性产品开发的战略规划方面特别有经验。借着本次Bio-ONE第四届生物工艺产业年度峰会大会的邀请，佰家言有幸对刘巨洪博士进行了一次采访。

监管不是一根固定的黑白线，企业需要找到产品有效安全和质量稳定的平衡点

今年是中国加入ICH的第五年，国内已全面实施了ICH指导原则。“在上市的时候CDE也好，FDA也好，EMA也好，对于上市所需材料的区别并不是特别大，因为现在大家都是用CTD格式，CTD里面要求的一些内容都是写得很清楚。”刘博士接着说，“但是在IND阶段的要求区别就比较大了。”

一般来说，公司的候选产品能符合CDE的要求，那么跟FDA、EMA的要求也不会有太大的差距，从产品出海的角度来说对中国的企业是个利好，但是在IND阶段各国监管部门会有不同的要求，这些差异也体现了各国监管部门对不同事情的理解和对安全性的忍耐程度。

以抗体为例， 从1997年第一个抗体药物“美罗华”上市开始，FDA监测这类产品有20多年的历史，积累了丰富的经验。根据这些经验，FDA可以免除很多不需要的监管项目。回到CDE的角度，一个是国内申报的项目没这么多，第二个中国药典存在一些必须做的检测要求，而药典的更改周期是比较漫长的。所以CDE按照药典确实会有一些要求项目，对于需要国际化的中国生物医药企业来说，注意到这一点非常重要。

此外，FDA在IND期间非常严格的遵循产品开发阶段性这个理念，产品上市的要求和临床试验期间的要求可以非常不一样。可以说在临床I、II期，FDA对产品CMC的要求并不是特别高，不会去要求产品的一致性，FDA主要依赖是企业自己去管理。因为企业在做临床时，如果出现产品的问题导致病人损伤，这个责任极其严重。所以一般来说，企业在临床一期二期会主动对产品质量提出非常严格的控制。“所以这种差别不光是监管机构的区别，也在于企业或者临床研究的环境，企业对环境的风险评估和对风险的容忍度。这是共同的一件事情，所以区别不光在监管机构。”

刘博士继续刚才的话头，“监管机构跟企业考虑问题的角度是不一样的。”

从监管机构来说，对申请BLA产品的考量，第一是安全性，第二是有效性，第三才是产品的一致性。“比如产品批准上市后，这个药可以卖十几二十年。每年生产十几个批次，总共就是百多批，像PD-1抗体可能就会是好几百批。企业如何保证这个产品的一致性，企业给监管机构怎样的信息，保证以后可以每批生产出来都一样，都和三期临床批次可比，这是监管机构关注的。”

监管机构不会监管产品的商业上的操作，但是企业在保证产品安全有效的同时，还要最大化的获得商业回报。对厂家来说，对产品管线的考量，第一是加快上市的申报，第二是控制成本。这两个都非常关键，但是很多企业没有意识到，在FDA或者CDE的眼里，最重要的是要保证产品有效安全和质量的稳定。“这里面怎么寻找着一个平衡点很关键。”

刘博士继续举例谈到，有一个药企的产品2017年就获得了FDA突破性产品，但是三年前的上市申请最后没有通过就是因为当时它的生产不稳定。从这点来说突破性产品也好，孤儿药也好，监管机构看的是企业能不能把产品稳定的生产出来。所以企业可以选择在临床上采用一些比较有效快速的方法来提供临床数据，但是CMC一定要跟上。

“监管机构批上市一定批的是产品，不是批的临床。临床试验可以失败，10个临床有1个成功了，监管机构就可以批，但是产品只有一个。企业需要全盘考虑，临床试验、CMC等等各个方面任何一个地方掉链子就上不了市。”刘博士说道。

企业需要知道什么时候不该做什么

跟FDA打交道多的人经常会听到一句话“it Depends”，貌似他们在敷衍回答问题，其实是很有道理的，因为每个产品每个工艺都有一些独有的特点。在研发过程中进行产品表征和工艺表征的研究的结果是如何有效回答FDA“it depends”的关键，这也是中国企业值得思考的关键点。

这两个研究都比较耗时间，以工艺表征为例，一般快的话需要一年，稍微复杂的一年半都有可能。因此，很多企业会思考值不值得花时间去做？“实际上是很有必要的，这一年、一年半的时间对企业以后产品和工艺的稳定性贡献很大，也可以大大增加获批的可能。”刘博士告诉我们，“看过比较多的BLA，看过比较多的后期IND，就会明白把这两个表征做好，可以真正为企业在产品上市后的10年20年打下一个良好的基础。”

再回到临床一期、二期的生产，经常听到是否要特别关注工艺的一致性。实际上临床一期和二期的产品和工艺是可以变的，而且是变的机会比不变的机会多很多。所以在临床三期以前可以先不考虑工艺稳定性。这就回到“it Depends”这句话，所有的产品都有自己工艺的特性，单看可能用的都是一个技术平台，但是根据产品不同的MOA，关注点是不一样的。刘博士说到，“虽然来自相似的平台，但更侧重关注平台的哪一点，哪些参数，哪些质量标准，所以会非常不一样。”

还是以抗体为例，有些抗体的生物活性跟糖基化水平有很强的关联，那么企业做工艺验证或者工艺表征的时候，就要努力摸清怎么保持抗体的糖基化水平的条件。对于别的抗体，糖基化水平跟它的活性没有关系，企业做起产品表征和工艺表征就可以简单得多。“所以并不是所有单抗都一样，有的产品需要十一二个放行检项，有的单抗的放行检测就那么五六个。所以这个单抗不等于那个单抗。”所以FDA会说“it depends”.

那这里面是否一些经验可以让企业参考，怎样让一个药更快速的从IND到上市？关于这个问题，刘博士说，“很多的biopharm经验是从实战中来的，先走些弯路，最后就开始往前走直路了”。这是一个方法，但对中国企业来说倒不是提倡各自去奋斗十年，这可能将会是失去的十年。

而且“太阳底下没有新鲜事”，所以如果能找到一批经验丰富的参与者，从比较宽的维度去考虑这些事情，做好整体规划，是完全可以实现从IND到上市提速。大家现在都知道K药销售很高，实际上厂家以前在抗体上的经验比较一般，当他们看到此药的潜力后就请了一大批有经验的人过来，最后的事实确实证明厂家的注压对了。

“我看见这些的时候觉得挺有意思，这也是我后面为什么离开FDA的一个原因。”刘博士说。在FDA期间会发现有很多企业在开发挺有价值的产品，但是从专家的角度看，企业其实在初期走了很多冤枉的路。比如临床一期的时候， MCB、WCB先做好了，这花了不少的时间。但从实际的情况来说，从报批的法规要求的角度，WCB不到临床III期，企业是不需要做的。所以我们会看到一些企业临床前期做了很多不必要做的工作，然后到后期临床，特别是三期临床以后，又漏做了很多上市必须的工作，因为企业没上市过产品，它不非常清楚什么必须要做，什么可做可不做。

“把这两个事情加在一起，就会把一个产品从临床到上市的时间拖到无限长。”刘博士说，“对一个在研管线什么时候该做什么，什么时候不该做什么，特别是什么时候不该做什么对企业开发速度的影响是很大的。所以我当时就觉得这些事情都不是太难解决的，如果企业端能有一个比较好的长期规划，比如说3到5年规划的话，那么时间上可以加快很多。这也是我经历的多了，所以我觉得可以出来帮企业做一些事。”

时间就是竞争力，充分沟通达成共识很重要

说到时间问题还会考虑到一些新技术的运用，比如现在连续灌流这种培养方式已经比较常见了，不像2018年FDA批的就只有那么三四个。刘博士说，“我倒觉得就像以前所有的新技术一样，实际上监管机构特别喜欢，就是需要企业拿出新技术，然后双方一边讨论一边往前走，大家共同学习。”所以一个新技术的运用最大的障碍实际上不在于是不是企业大规模使用，而在于这个新技术怎么能跟监管机构达成共识。

此外，监管机构还有最基本的要求，就是说他不可能为了一个新技术去改变 ICH要求的建议。所以如何跟监管机构沟通，实现能够在使用新技术的同时不违反ICH的要求是大家需要努力的点。还是以灌流为例，大家知道它就是会提高产量，但是产品质量怎么保证？连续灌流200多天，那么开始收获的第一天的产品质量跟最后一天的质量是否一致，怎么证明产品质量跟监管机构的要求接近？“这个我觉得最大的障碍不在技术上，反而在交流和最后达到共识这个方面上，怎么达成共识是有一定难度的。”刘博士补充到。

具体操作层面的共识，一些问题的及时发现，比如规定的是220天，突然110天的时候发现出了问题，怎么办？怎么处理这个状况？实际上有一些共识目前还没有达到。监管机构其实在多数情况下是和厂家一起进步的，比如 CDE多年以前还是不能分批生产的，慢慢的小分级也可以了，分厂生产、分地生产等也可以了。刘博士说，“会不会再过几年生物大分子也可以分开生产？这种慢慢的可能总会实现全球一致，但会需要一定时间。”

企业和监管机构保持协调性，保持双方的交流，对怎么能够实现一个最有效的开发途径是非常关键的。国内公司和FDA交流确实存在比较大的缺陷，其实不需要担心跟FDA交流，实际上一个厂家就生产几个药，但是FDA接触了几百个产品，厂家遇到的问题，FDA可能都见过，所以他们不但可以帮厂家评价某种做法对不对，他们甚至可能给企业提供一些建议，所以开会沟通非常关键。

“国内现在跟CDE的交流也非常的科学，CDE做的决定也是有根有据的，所以一样，跟CDE也同样需要交流”刘博士说。

小结-孤儿药

“曾经有人问过这样的问题，是花25万美元救治一个病人，这个罕见病患者确实没有这25万美元，恐怕过几年就人就死亡了？还是用25万美元来救治1000个其他的病人？”刘博士说，“这从哲学上面来说，确实是一个无解的问题。”但我们相信随着技术的进展，各方的努力，为产品找到一个良好的商业模式，将会有越来越多切实造福患者，特别是罕见病患者的产品上市，这也是所有做药人的初衷。