进入2023年，整个医疗创新圈都格外活跃，尤其是当国内疫情管控逐渐放开之后，大家对新的一年都充满了期待，并已经开始有所行动，比如有不少科研院校开始组团前往海外进行学习交流，而创投圈的人也逐步回归了疫情前的生活，开始在全球市场找寻创新项目。

但如何界定初创项目的“创新性”，这对于专注做研究的科学家和对于聚焦成果转化的风投机构，都是一个必须要面对的难题，他们都需要在“评估”项目前找到一个合理的“参考标准”。

正值岁末年初之际，作为关注前沿创新与成果转化的垂直媒体，橙果局整理了包括克利夫兰诊所、麻省理工科技评论、Science等权威机构关于未来医疗创新的十大技术猜想，希望能以此为国内医疗创新圈提供一份指南，也希望能加速医疗创新进程，通过创新与转化深刻改变或影响人类社会生命发展的轨迹。

#01 克利夫兰诊所：2022年，10个影响世界的重大医疗创新

■（1）下一代的mRNA疫苗学

RNA的生成、纯化和细胞递送方面的进展让mRNA疫苗的开发跨越了广泛的应用范围，如癌症和Zika病毒感染。该技术具有成本效益，制造相对简单，并且以一种新的方式激发免疫力。此外，COVID-19出现表明，世界需要快速开发一种可在全球部署的疫苗。

由于之前的研究为这项技术奠定了基础，因此在不到一年的时间里，有效的COVID-19疫苗被开发、生产、批准和部署。这项改变格局的技术有可能被用来快速有效地管理一些医疗保健领域最具挑战性的疾病。

■（2）前列腺癌的PSMA靶向治疗

每年有超过20万名美国男性被诊断为前列腺癌，使其成为美国男性中最常被诊断的癌症。准确的成像对于肿瘤的定位、疾病的分期和检测复发至关重要。PSMA是一种在前列腺癌细胞表面发现的高浓度抗原，是该疾病的潜在生物标志物。PMSA PET扫描使用一种放射性示踪剂附着在PSMA蛋白上，然后与CT或MRI扫描相结合，使前列腺癌细胞的位置可视化。

2020年，这项技术在III期临床试验的基础上获得了美国食品和药物管理局的批准，试验显示，与传统的骨扫描和CT扫描成像相比，检测前列腺癌转移的准确性大大提高。当被PSMA PET扫描早期发现时，复发的前列腺癌可以通过立体定向体外放射治疗、手术和/或系统治疗的个性化方式进行针对性治疗。

■（3）降低低密度脂蛋白的新疗法

众所周知，血液中的胆固醇水平高，特别是低密度脂蛋白（LDL-C），是导致心血管疾病的一个重要因素。2019年，FDA审查了inclisiran在治疗接受最大耐受剂量他汀类药物治疗时LDL-C升高的成人原发性高脂血症的申请。Inclisiran是一种可注射的小干扰RNA，针对PCSK9蛋白。

与他汀类药物相比，它不需要经常用药（每年两次），与他汀类药物一起使用可有效和持续地降低LDL-C。它的长期效果可能有助于缓解不依从药物治疗的情况，这是导致胆固醇水平下降失败的主要原因之一。Inclisiran于2021年12月获得FDA批准。

■（4）用于治疗2型糖尿病的新药

在美国，每10个人中就有1人患有糖尿病，这影响了身体如何将食物加工成能量。一种潜在的疗法是每周注射一次的双重葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1），旨在控制血糖。在皮下注射，GLP-1和GIP受体使胰腺释放胰岛素并阻断激素胰高血糖素，限制了餐后血糖的飙升。

此外，它还能减缓消化速度，使个人保持更长时间的饱腹感，吃得更少。到目前为止，晚期III期临床试验显示，该疗法可显著降低2型糖尿病患者的血红蛋白A1C，并支持减肥，使其可能成为迄今为止最有效的糖尿病和肥胖症疗法。

■（5）产后抑郁症的突破性治疗

专家认为，产后抑郁症的发病率可能至少是目前统计数字的两倍，因为许多病例没有被诊断出来。目前，咨询和抗抑郁药物是主要的治疗方法，但一些妇女对这些疗法没有反应。2019年，美国食品和药物管理局批准了一种旨在专门治疗产后抑郁症的静脉输液疗法。这种新颖的疗法，昼夜不停地进行60小时的治疗，使用一种神经类固醇来控制大脑对压力的反应。

此外，这种治疗方法似乎很快就能显示出效果，而传统的抗抑郁药通常需要两到四个星期才能产生明显的效果。对于患有这种经常被忽视的疾病的妇女来说，这种快速治疗方案将是一种突破。

■（6）肥厚型心肌病的靶向药物治疗

几十年来，临床医生只能使用为治疗其他心脏疾病而开发的药物来治疗患者的肥厚型心肌病（HCM）症状，但效果有限。一种新的治疗方法能够减少许多患者的问题根源。一种一流的药物专门针对心肌，以减少由基因变异引起的异常收缩，使心脏进入超负荷运转。

通过专门作用于HCM患者的这种机制，这种新型治疗方法不仅可以改善症状和生活质量，而且有可能减缓疾病的进展。美国食品和药物管理局已将这种疗法的目标行动日期定为2022年4月28日。如果获得批准，这将是第一个明确用于治疗HCM的药物，并为患者和医生提供新的希望。

■（7）更年期的非荷尔蒙替代品

虽然在适当使用激素是有效和安全的，但激素疗法涉及一些风险，而且不是所有病人都是合适的人选。幸运的是，一组新的非激素药物，即NK3R拮抗剂，已经成为激素治疗的一个可行的替代品。这些药物破坏了大脑中与潮热发展有关的信号通路。

■（8）植入式治疗重度瘫痪

大约每50个美国人中就有一个，即540万人，患有某种形式的瘫痪。大多数患者的整体健康状况显著下降。最近，团队为这些患者提供了新的希望，他们利用植入式脑机接口技术恢复失去的运动控制，使患者能够控制数字设备。该技术利用植入的电极收集来自大脑的运动信号并将其解码为运动指令。

它已被证明能够恢复因大脑、脊髓、周围神经或肌肉功能障碍而严重瘫痪的病人的自主运动冲动。虽然接口技术还处于起步阶段，但美国食品和药物管理局已将这种植入式设备指定为 "突破性设备"。

■（9）用于早期检测败血症的人工智能

败血症是对感染的一种严重的炎症反应，是全世界住院和死亡的主要原因。因为败血症休克的死亡率非常高，所以败血症的早期诊断很关键。人工智能（AI）已经作为一种新的工具浮出水面，可以帮助快速检测败血症。

该工具使用人工智能算法，通过在医生输入信息时监测患者的电子医疗记录，实时检测几个关键的风险因素。标记出高风险患者有助于促进早期干预，这可以改善结果，降低医疗费用并且拯救生命。

■ (10)预测性分析高血压

通常被称为“无声杀手”的高血压，通常没有任何症状，同时增加了严重健康问题的风险，包括心脏病、心力衰竭和中风。然而，许多成年人仍然不知道他们有高血压。利用机器学习（一种人工智能），医生能够更好地选择更有效的药物、药物组合和剂量来改善对高血压的控制。人工智能还将使医生能够预测心血管疾病，并使医生能够在疾病发生之前集中进行干预。

#02 麻省理工科技评论：2023年全球十大突破技术，基因编辑、器官移植、远程医疗入选

■（1）用于高胆固醇的CRISPR

由Verve Therapeutics开发的降胆固醇疗法，依赖于一种被称为碱基编辑或“CRISPR 2.0”的基因编辑形式。科学家现在可以用一个DNA碱基来替换另一个，这是一种更具针对性的方法，而不是简单地通过切割来“关闭”特定基因。

理论上，这应该更安全，因为可以减少错误地切割一个重要基因的可能性，并且避免DNA被切割后修复自身时可能发生的潜在错误。一种更新形式的CRISPR可能会发挥更大作用。先导编辑（Prime Editing）或“CRISPR 3.0”使得科学家可以将大片段DNA插入基因组。如果它在人身上有效，就可以让科学家替换掉致病基因。

■（2）按需器官制作

需要器官移植才能活下来的人，远远多于能够得到器官移植的人。全世界每年约有13万例器官移植，但更多的人在等待器官移植时死亡，或者他们可能从未进入移植等待名单。使用动物器官是一个潜在的解决方案，但要克服人体对它们的排异并不容易。

例如，猪组织表面的糖会使我们的免疫系统进入攻击模式。药物可以帮助抑制反应，但这还不够。因此，生物技术公司利用基因编辑技术改造猪组织，去除这些糖分子并添加其他基因，使猪组织看起来更像人的组织。

通过以这种方式编辑猪的 DNA，几家生物技术公司现在已经创造出了器官与人体更兼容的动物。尽管贝内特去世了，原因是在移植的器官中发现了病毒，但他的医生们声称，移植的猪心从未出现典型的器官排异症状。现在，他们正在计划招募更多患者进行研究。

■（3）远程医疗堕胎药

随着禁止堕胎的州“触发法”生效，人们对堕胎药的兴趣和需求激增。Aid Access等非营利组织，以及Choix、Just the Pill和Hey Jane等初创公司都准备提供应对法律变化的方式。尽管流程因服务而异，但符合条件的女性通常使用带照片的ID注册，然后通过视频通话、短信或应用程序与医疗提供商咨询。医疗服务提供者可以为孕妇开药，并将药送到她们手中。

如何获得用于流产的药物，这个问题并未解决。总部设在欧洲的AidAccess拥有独特的优势，它可以将堕胎药运送到美国的任何一个州。但大多数通过邮寄方式提供堕胎药的初创公司都要遵循州法律，这意味着生活在禁止堕胎的13个州，或另外7个州（要求医生必须给孕妇当面开具处方药）的人必须跨州旅行或设置其他邮寄地址才能使用这些服务。

注：在麻省理工科技评论的2023年“全球十大突破性技术”之中，除以上3类之外，还有詹姆斯·韦伯太空望远镜、制作图像的AI、改变一切的芯片设计、古代DNA分析、电池回收利用、必然到来的电动汽车、大规模生产的军用无人机等，但因与医疗场景交互不大，所以不再单独罗列。

#03 Science：2022年度十大科学突破，生物及医药占“半壁江山”

■（1）比普通细菌大5000倍的巨型细菌被首次发现

2022年2月，在法属安的列斯群岛的一片红树林沼泽中科学家们首次发现了一种无需借助显微镜就可用肉眼看到的、有史以来最大的细菌——华丽硫珠菌（Thiomargarita magnifica），依据相关定义，微生物应当是微观的，需要使用显微镜才能看见，但是这个暂时被命名为Thiomargarita magnifica的微生物，却比许多细菌细胞大5000倍，像一根图钉一样长。

科学家表示，该巨型细菌除了颠覆关于微生物可以变得多大和复杂的观点外，还 “可能是复杂细胞进化过程中缺失的一环”。

■（2）黑死病如何改变欧洲人基因的新见解

自从700年前黑死病夺去了欧洲三分之一以上人口的生命以来，研究人员一直在想，这场致命的瘟疫是如何在幸存者身上留下印记的。2022年，研究人员利用研究古代DNA的工具分析了500多具遗骨中的DNA，这些遗骸分别分别来自于伦敦和丹麦在黑死病之前、期间和之后。

研究结果发现，幸存者携带变异基因的可能性更大，从而增强他们对鼠疫耶尔森菌的免疫反应。鼠疫耶尔森杆菌是一种由跳蚤传播的细菌，导致了鼠疫。

在伦敦黑死病之后，惊人的245个基因变异的频率上升或下降；有一个基因特别突出：ERAP2。它编码一种叫做内质网氨肽酶2的蛋白质，这种蛋白质已被证明可以帮助免疫细胞识别和对抗威胁病毒。

在黑死病之后的一个世纪里，这种保护性基因变体在欧洲的快速传播是迄今为止人类基因组自然选择的最有力例子。如今，45%的英国人体内仍然存在ERAP2的保护性变异。它的持续存在表明，直到最近，它仍然受到自然选择的青睐——可能是因为直到19世纪早期，鼠疫还在欧洲和亚洲流行。但这种保护可能是有代价的：同样的变异也会增加患自身免疫性疾病的风险，如克罗恩病和类风湿关节炎。

■（3）RSV疫苗取得的突破进展

2013年，美国国家过敏和传染病研究所的 Barney Graham 等人取得的一项关键进展，使得新的RSV疫苗能够避免上述问题。基于这一发现，GSK和辉瑞开发的两种RSV疫苗在大规模临床试验中都获得了积极数据，其中，GSK针对60岁及以上成人的呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗的III期临床试验结果显示：该候选疫苗对RSV下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的总体疫苗保护力为82.6%，达到试验的主要终点。

GSK方面还表示疫苗在重症患者、70-79岁的成人和有潜在并发症的成人中观察到一致的高疫苗保护力。辉瑞的RSV候选疫苗产品PF-06928316的一项三期临床试验中期疗效分析结果数据显示，其保护力达66.7%并且耐受性良好，也没有出现安全性的顾虑。辉瑞公司已向美国FDA提交了生物制品许可申请（BLA），并被授予优先审评资格，PDUFA目标日期定于2023年5月。

■（4）可能导致多发性硬化的“嫌疑病毒”的发现

2022年，研究人员利用大量的军事医疗记录，证明了一种常见的疱疹病毒在多发性硬化症（MS）中扮演着重要角色。这一发现可能会促成治疗或预防这种神秘疾病的新方法。多发性硬化症是一种免疫系统攻击神经元的疾病，这种疾病在全球280万患者中引起轻度症状，包括视力模糊、疲劳和麻木，但也会使重症患者逐渐无法说话或行走。

爱泼斯坦-巴尔病毒（EB病毒）长期以来一直是诱发多发性硬化症的主要怀疑对象，这种病毒在儿童时期感染大多数人，然后潜伏在某些白细胞中。这种病毒主要通过唾液传播，在新感染的青少年和年轻人中会导致传染性单核细胞增多症，或“接吻病”。几乎所有的多发性硬化症患者都有EB病毒抗体，但95%的健康成年人也有该抗体，因此很难确定该病毒就是病因。

为了确定这种联系，流行病学家搜寻了超过1000万美国新兵20年的医疗记录，并分析了他们储存的一些血样。在801名患MS的士兵中，除一人外，其他所有人此前的爱泼斯坦-巴尔病毒检测均呈阳性。该团队在1月的《科学》杂志上报道，在最初呈阴性的士兵中，随后的感染将MS风险提高了32倍，这超过了吸烟导致的肺癌风险增加。

其他研究人员发现了一种可能的机制，并随后在Nature上报道称，冬眠的病毒可能会通过所谓的分子模拟唤醒并造成神经损伤。Epstein-Barr的一种蛋白质类似于大脑和脊髓中的蛋白质，它明显地诱使免疫系统攻击传导电信号所必需的神经细胞周围的外壳，约20%至25%的MS患者的血液中含有结合这两种蛋白的抗体。

这些发现刺激了通过靶向病毒开发治疗MS药物的努力。如果目前正在进行临床试验的爱泼斯坦-巴尔疫苗中的一种被证明是有效的，并且被用于全世界的儿童，那么有一天MS甚至可能会像小儿麻痹症一样被消灭。

注：在Science公布的2022年度十大科学突破评选结果之中，除以上4类之外，还有创造性人工智能的快速发展、200万年前环境DNA重现古老生态系统、更易于耕种的多年生稻、美国通过具有里程碑意义的气候法、人类首次行星防御实验成功等，但因与医疗场景交互不大，所以不再单独罗列。

#04 结语

当前，中国的创业主题正在发生深刻变化，一个科技为主导的创业时代已经到来，尤其是在有着巨大产业需求的医疗领域，新一轮的创新正在拉开帷幕。

这场医疗创新浪潮，卷入的不仅仅是科学家，同样还有风投机构，他们两者虽然身份不同，但目标都是一致的，即不断追求原始创新技术，关注更硬核、更智能和更交叉的科技创业领域，并坚守长期主义，用更长远的眼光去看待一项新技术的发展。

回顾医疗领域的漫长发展史，我们看到有不少技术在一次又一次地创新浪潮之中“脱颖而出”，成为影响世界的重要力量。而现在，医疗创新浪潮再一次掀起，如果能够在这场浪潮掀起之前就看到产业的潜在机会，并能通过提前布局抓住机会，这将很有可能让成果抢先一步，并在转化之时兑现更大的价值。