前言

药品技术转移可以定义为“将药品的知识、技术以及相关联的产品和工艺过程，从转出方（如CRO/MAH/CMO等），转移到接收方（如MAH/CMO/CRO等）的过程”。技术转移作为产品生命周期的一部分，可以发生于不同阶段，且可以多次发生，目前技术转移相关指南多侧重于上市申请及商业化阶段，随着国家实施MAH制度、鼓励创新药等政策的不断推进，在产品IND阶段，技术转移也常发生，只是由于对产品和工艺的了解信息有限，IND阶段技术转移更注重真实性、可追溯性，而商业阶段技术转移，监管合规性期望会更高。药品技术转移应该按照项目而不仅是一个过程去管理，其顺利实施，依赖于良好的知识转移、对产品和工艺的理解以及高效项目管理。

药品技术转移，往往以满足阶段性要求为目标，如IND阶段转移，常以生产合格临床样品和稳定性考察（满足临床使用过程中稳定性）为目标，合规性应满足NMPA关于《临床试验用药品附录的公告（2022年第43号）》要求（FDA、欧盟、WHO均发布了IND阶段GMP规范，涉及国外注册时可以参考）；而上市注册和商业化阶段转移，常以完成工艺验证、稳定性考察、递交注册申报为目标，合规性应满足现行GMP、注册申报等要求，其中知识管理的重要性，也正逐渐被业界重视。

PDA、ISPE、WHO、中国等均发布了技术转移相关指导规范，相关信息汇总如下表：

 表-1主要药品技术转移指南汇总表

技术转移一般通过变更管理程序，正式进入到接收方内部管理体系。药品技术转移主要指药学CMC转移，主要涉及产品、工艺以及分析方法转移，三者相互关联。笔者重点参考ISPE 和WHO的技术转移指南，结合实际工作经验对技术转移流程、风险评估、转移实施等要点进行阐述，便于为同行实施技术转移提供可操作性建议。

01 技术转移一般流程

药品技术转移，首先需要确定技术转移需求，然后转出方和接收方共同组建技术转移小组，进行后续的技术资料转移、风险评估、撰写技术转移计划/方案、实施技术转移等工作，技术转移一般流程及关注点见下图1：

图1-药品技术转移一般流程

02 技术转移资料

技术资料的转移本质上就是产品知识的转移，知识管理尤其重要，通常在组建转移小组后，由转出方及时提供给接收方。基于生命周期管理思路，不同阶段，可转移资料存在区别，国内制药企业对药品技术转移管理和实施的重视程度及规范性，较国外仍存在差距，尤其涉及重大项目或者国内外转移时，建议可参考ISPE指南列举的资料清单（针对商业化阶段，见下表2），提供相关等同性资料，资料提供的越全面，越利于技术转移实施。

表2-技术资料清单

注：考虑到保密性和信息有限性，对于IND阶段，技术转移资料可以根据实际情况，评估提供，以满足临床样品制备和检验需求为最低要求。

03 风险评估

风险评估十分重要，有利于识别转出方和接收方在设施设备、工艺、检验仪器、对产品理解等方面存在的差距，为后续转移方案及控制策略制定提供依据。建议条件允许时采用面对面的交流评估方式，降低转移双方信息差，便于接收方更深入地理解产品和工艺性能，推荐采用鱼骨图，从物料、仪器设备、方法、人员、测量、环境等方面进行转移评估，尤其需要识别出对CQAs有影响的CPPs，和接收方重点阐述说明，以某固体制剂项目转移为例，其操作风险评估鱼骨图可采用下图2方式呈现：

图2-某固体制剂技术转移操作风险评估鱼骨图

04 技术转移实施

4.1 分析方法转移

定性分析方法如外观、IR鉴别等一般无需进行方法转移，通过培训即可，定量方法如含量、有关物质、溶出度等，一般需要进行方法转移，方法转移类型主要有比对试验、共同验证、再验证、转移豁免等四类，其中比对试验是最常用的方式，分析方法转移常见类型及考虑要点见下表3：

表3-分析方法转移实施类型

4.2 产品/工艺转移

产品/工艺技术转移通常围绕，如何回答以下3个问题进行：1）当前的工艺/产品是什么？2）基于任何与新场地相关的限制因素/标准，期望的最终产品/工艺是什么? 3）为了证明产品准确、工艺稳健，需要进行什么样的支撑性工作？推荐采用框图流程图（含组分、生产步骤、过程控制、设备等），对待转移产品及工艺进行可视化呈现，便于接收方增强理解，如某片剂产品/工艺转移的框图流程图示例如下：

图3-某片剂框图流程图示例

进行产品/工艺转移，通常都涉及分析方法转移，常需要更广泛的取样计划，收集接收方初始转移实施信息，跟踪关键指标检验。IND阶段技术转移，通常以生产合格临床样品为目标，技术转移通常会首先进行试生产（中试批）或者空白模拟，考察工艺参数和设备可行性，然后进行正式临床样品制备。而上市注册/商业阶段技术转移，常以完成工艺验证为目标，工艺验证实施前，通常可采用工程批对工艺性能、产品质量符合性进行预先确认，当结果显示性能和质量均接近边缘指标时，提示需要进行工艺优化；若各指标均能很好满足预设指标，则可以进行工艺验证。

05 技术转移结束

技术转移实施过程中和完成后，均应该对开展情况进行审核，确保后续的稳定性研究、监管承诺、质量管理系统等工作有序开展，理想的技术转移实施，工艺、产品及稳定性趋势等应符合预期目标，且涉及的偏差和变更等均已记录和调查，一般会输出技术转移报告，相应的转移档案资料需要一并收集，及时反馈给转出方。

当过程和结果显示转移不成功时，需要通过接收方的CAPA程序进行全面调查，反馈转出方，转出方和接收方共同决策。