来源：美中药源 2017-09-30

【新闻事件】：今天Zogenix宣布其低剂量氟苯丙胺制剂ZX008在一个Dravet氏症三期临床达到一级终点。高剂量（每天0.8 mpk）ZX008比安慰剂平均多降低64%癫痫发病率，同样重要的是用药组的不良反应率与安慰剂组相当、尤其是心脏瓣膜未发现异常。ZX008的另一个三期临床明年初结束，如果阳性ZX008有望明年年底上市。受此消息影响ZGNX股票暴涨170%，而竞争对手GW Pharma下滑10%。今年GW的大麻二酚（CBD）液体制剂Epidiolex在一个Dravet氏症三期临床降低26%的癫痫发病率。

【药源解析】：Dravet氏症是一个罕见的严重癫痫病，发病率估计在2-4万分之一。Dravet氏症患者发病较早（一岁左右），而且绝大多数患者开始癫痫后智力发育显著减慢，但不知是否和癫痫有关。这个疾病多数是因为一个叫做SCN1A的基因（编码一个离子通道）失活变异导致，但ZX008和Epidiolex似乎和这个离子通道关系不大，所以这两个药物只是控制症状，而不是根治疾病本身。即便如此也是对患者的极大帮助，ZX008这个试验患者的基线每月发病次数为40次，是很大的负担。

氟苯丙胺是著名减肥药物fen-phen的成分之一。这个药物上个世纪90年代曾经风靡一时，远比现在任何减肥药销售都好。但上市后很快发现这个药物能造成心脏瓣膜增厚、并导致部分患者死亡。这个产品很快撤市，但官司到今天还没彻底打完。惠氏曾经准备了210亿美元作为赔偿金，估计已经赔了130亿。出来这么大事肯定得找原因，现在公认的结论是氟苯丙胺的5HT2B激动剂活性是毒性来源。这个结论对药物化学影响很大，现在很少有人敢把有5HT2B活性的候选化合物推向临床。

但是现在氟苯丙胺自己可能会重返市场，这可能是制药史上少见的因严重毒性撤市又重返市场的例子。当然更著名的例子是反应停。反应停不仅毒性更严重、波及面更广，重新回到市场（多发性骨髓瘤）的成功连多数重磅药物也只能望其项背。更为神奇的是反应停现在又成为蛋白降解技术PROTAC的一个主要结构片段，如果PROTAC有朝一日上市很可能会含有反应停的结构。这两个药物都是因为临床医生在更为严重的疾病标签外使用才凤凰涅磐，浴火重生。两个药物在新适应症的机理都模糊不清，临床前数据也不完善。很多增加五羟色胺的其它药物（如SSRI）对癫痫并没有效果，ZX008自己对普通癫痫也无效。所以这个药物进入临床的根据并不充分，厂家仅根据临床医生的零星报道把这个产品推向晚期临床试验是冒了很大风险的。今天ZGNX股票上扬170%说明以前投资者对这个产品几乎没报什么希望。

ZX008虽然说是低剂量制剂，但这个试验的每日最高剂量也达到了fen-phen剂量的一半，所以按理说安全窗口很小。一个原因可能是5HT2B并非主要因素，可能是与芬特明的组合本身有问题。Fen-phen两个组分都是结构简单的苯乙胺衍生物，几乎可以肯定会和多个GPCR受体结合，组合起来药理就更复杂。今天ZX008的成功也令人联想类似药物是否有同样疗效，结构和药理最接近的类似物是Arena的减肥药Belviq。这个产品减肥疗效一般，销售一直不理想，现在没准可以通过进入罕见病而再度辉煌。新药研发的故事永远曲曲折折，用Yogi Berra的话来说就是“You can observe a lot by just watching”。