CMAC推出“医学与研发部的故事”系列专访活动，中国医药行业经历了沧海桑田般的变化，这对身处大环境下的每个人都意义非凡，每个人都是行业的缩影，每个人都是时代的弄潮儿，这是本次活动的底层逻辑，希望可以透过每位医药人的故事，为读者带去共鸣和启发！

肖申 博士

负责思路迪医药的整体战略规划，新药临床开发，和全球药物注册工作。曾在美国食品、药物监督管理局(FDA)担任临床高级审评员负责心、肾、血管疾病新药的临床审评。在近20年的FDA工作生 涯中，负责审评了数百个新药开发(IND)的各个阶段。做为主要临床审评员和综合审评团队负责人（multiple discipline team leader)负责了多个NDA上市的审批工作。领导和参与数项FDA新药开发相关指南的制定。除了曾获国家科技进步三等奖一项和全军科技进步二等奖一项外，还获得了FDA, 国际肾脏病协会 （ISN），美国生理协会(APS)，和日本透析与人工脏器协会等多项奖励。

前期工作-找到适合自己的道路

我原来在上海交大附属仁济医院读临床肾脏病方向的硕士。这个专业是只有半年上课，其他两年半的时间就是内科临床各个专业的轮转并同时准备肾病相关的临床研究科题。我的课题就是肾衰竭病人中抗生素临床药代动力学的评估和给药剂量的调整。毕业后在中国人民解放军东部战区总医院又做了6年肾脏病医生。因为我们医院肾脏病做得很好，病人来自全国各地。所以国内的9年时间使我的临床技能得到了很好的培训，并通过透析和其他血液净化技术抢救了很多肾脏衰竭病人，也因此和其他同事共同拿到了几个国家奖项，获得了美国、日本等多个协会的邀请，做论文报告。1995年在得到美国大学的全额资助后赴美，用三年半多一点的时间读完了肾脏生理学和细胞生物学博士，期间在几个重要的国际心血管和肾脏病杂志上 （Circulation， Kidney International, American Journal of  Physiology等）发表了5篇第一作者文章。博士毕业以后就到约翰霍普金斯大学读博士后，又做了一年多的分子生物学研究。这些临床实践和基础研究的经历，让我觉得自己很适合做药物开发，对新药早期的研发，作用机理的研究、药物剂量的评估，和适应症选择等各个方面都有比较独特的优势。所以后来就先以Ph.D.的身份加入FDA药理毒理部门，负责糖尿病，降血脂，减肥药等代谢性药物的非临床审评。4年后在通过了美国医生资格考试 （FDA临床审评必需）当年，就转到了FDA临床医学部门，负责心血管和肾脏疾病的临床审评。

FDA工作体会-欲速则不达

在20多年的审评生涯中，我自己负责审评的药有几百个，我参与评估间接管理和咨询的药可能要多好几倍。这些药涉及的治疗领域包括神经、精神、内分泌代谢，自免，感染，抗病毒，器官移植到肿瘤等各个领域。我观察到一些现象，希望可以对大家后续的临床开发有启示：第一，在IND开发早期，特别是有些小公司比较着急，非临床实验没做好就着急进入临床。因为非临床实验中毒性没有被重视，然后到临床一期就被FDA判定安全性有问题而叫停，需要重新回去补做毒理实验，甚至终止产品的开发。第二，剂量选择问题。很多公司比较着急，匆忙做完一期，在安全剂量没选择好的情况下就匆忙进入二期，这时二期就容易出现问题，需要补做。同样，在二期的剂量探索不确定的情况下又匆匆去做三期。结果三期出现了很多药物剂量相关，疗效/安全难以判断的问题。第三，临床终点选择不合适，结果到了三期关键临床时出现了好多问题。第四，生物标记物选择错误，尽管对早期临床结果做了非常精确的分析，甚至加用了定量药理的模型评估，但由于生物标记物的选择问题，也会导致三期关键临床的失败。以上这些都是比较常见的问题，总结起来就是欲速则不达。当然也有值得学习的例子。比如有很多试验做到二期发现数据不行，会及时停掉，然后再重新调整，调整完了以后再做三期试验。我负责的十几个获批的药的共同特点是具备科学试验设计，合理试验进度。

肿瘤慢病化-被理念深深吸引

后来我收到思路迪董事长龚兆龙博士的邀请，那时我不仅对思路迪的产品很感兴趣，更是对龚博士本人很欣赏，我与他20年前在FDA就认识，曾是FDA同事，彼此都非常了解和熟悉，对问题的看法也比较一致。从2017年到2021年，思路迪团队把PD-L1从研发到进入临床也就用4年多时间，从中可以看到龚博士团队管理和战略能力。其中最重要的原因是思路迪肿瘤慢病化这个理念，我深深认同，所以2021年我正式加入思路迪负责整个药物开发，希望与龚博士一起继续在中国践行这个理念。

FDA非肿瘤部门一直在强调选择合适剂量，合理用药，比如我工作过的糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病等部门，很重要的一点就是要选择合适的药物剂量，特别二期的时候。近些年这个理念逐渐扩展至肿瘤部门。以前肿瘤病人寿命比较短，救命是主要的，一般用最高耐受剂量，所以剂量毒性都比较大。最近这两年FDA肿瘤部门也在推广合理用药，要求制药企业在开发肿瘤新药时选择合适剂量，而不是最高剂量。所以思路迪肿瘤慢病化的理念刚好与FDA不谋而合。我们希望越来越多的肿瘤病人能达到5年以上生存率，不但要活下来，还要活得好，活得有质量。我们的业务管线也都是基于这个理念，达到效果协同作用。我们现在有一个PD-L1皮下注射产品，与其他静脉注射制剂相比有很大优势，不需要滴注半个小时，十几秒就可以打完。我们还正在研发一个治疗性肿瘤疫苗，就希望PD-L1与肿瘤疫苗联合使用让病人预防肿瘤复发，或者说延长不复发时间。另外我们与国外合作的一个产品，是一个新的靶点。我们也希望这个靶点能够与PD-L1和/或肿瘤疫苗联合应用，最终产生协同作用，联合改善肿瘤病人的长期生活质量。总之，我们对让病人活得更久，更优质量充满信心，并将继续为此努力！

写在最后

有一点我想提醒药物研发人员和临床研究者，药物的上市和药物的临床研发及临床的具体看病不同，我们面对的是广大的患者群体，所以即使只有百分之一甚至千分之一的副作用，在药品投放到市场以后，也会波及很多患者，对此我们要对任何危险信号谨慎对待；反之，药物即使有效率没那么高，但放到更广的患者群体中，还是可以使很多人获益。勿以疗效低而不为，勿以副作用低而为之。在这个过程中需要我们每个人把工作一步一个脚印做好，掌握细节，同时充分协同配合，共同研发好药。