自2017年美国FDA批准首款CAR-T细胞疗法上市以来，全球已有近10款产品获批，累计适应症包括急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。可以说，CAR-T细胞疗法已经革新了急性淋巴细胞白血病等恶性血液肿瘤的治疗。然而，在实体瘤治疗方面，这类疗法仍面临多重挑战。

实体瘤包含多种混合细胞，这些细胞在其表面显示不同的抗原，且很多抗原通常在健康细胞中也表达，因此，确定均匀表达、安全的靶点这一步就阻碍了大多数实体瘤CAR-T疗法的开发。

来源：Science

如何突破这一难题？10月12日发表在Science杂志上题为“Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting”的一项研究中，来自哥伦比亚大学的科学家们报告一种创新策略。他们设计了肿瘤定植细菌(益生菌)，在肿瘤中产生合成抗原，指导CAR-T细胞摧毁被迫“露脸”的癌细胞。

“我们的益生菌平台使CAR-T细胞能够攻击各种类型的肿瘤。传统的CAR-T疗法依赖于靶向天然肿瘤抗原。这是第一个将工程T细胞与工程细菌配对，安全、系统、有效地向实体肿瘤递送合成抗原的例子。这可能会对许多癌症的治疗产生重大影响。”领导该研究的合成生物学家Tal Danino说道。

ProCAR-T细胞原位裂解被合成抗原标记的肿瘤细胞（来源：Science）

具体来说，在这项研究中，Danino的实验室开发出了一种可以靶向通用抗原的通用型CAR-T，这些抗原是通过工程细菌“涂”在实体瘤表面的（工程改造一种非致病性大肠杆菌菌株，使之将合成抗原传递到肿瘤微环境并“标记”肿瘤），之后CAR识别这些抗原，攻击肿瘤。

这种益生菌引导的CAR-T细胞(probiotic-guided CAR-T cell, ProCAR)平台不仅是科学家第一次成功地将工程益生菌与CAR-T细胞结合起来，而且提供了CAR能够响应肿瘤内直接产生的合成抗原的首个证据。该平台已被证明在多种人类和小鼠癌症模型中（乳腺癌、结肠癌等）是安全、有效的。

多功能益生菌产生TME调节因子的组合，延缓原位乳腺肿瘤的生长（来源：Science）

在该研究中，科学家们还进一步设计了多功能益生菌，共同释放趋化因子，以增强CAR-T细胞募集和治疗反应。研究人员期望，随着进一步的改进，该创新技术平台将能够治疗任何类型的实体肿瘤，而不需要识别患者特定的肿瘤抗原，从而绕过为每种癌症类型和每个患者生成定制的CAR-T细胞产品的需要。

据悉，研究人员正在继续完善他们的工作，并希望开始临床试验，以充分评估该平台在人类患者中的安全性和有效性。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7034

[2]https://medicalxpress.com/news/2023-10-bacteria-tumors-cancer-killing-cells.html