今日，美国FDA宣布已加速批准Day One Biopharmaceuticals所开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib）上市，用于治疗6个月及以上的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者，这些患者存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。根据美国FDA的新闻稿，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。

儿科低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素。目前获批的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，而且在大脑肿瘤中活性有限，并且不能用于携带BRAF融合的患者。

▲Tovorafenib作用机制（图片来源：Day One Biopharmaceuticals公司官网）

Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。Tovorafenib已获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的pLGG。

此次FDA批准tovorafenib主要是基于FIREFLY-1临床2期试验的数据。FIREFLY-1旨在评估tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，这些患者的肿瘤携带激活BRAF突变。

该试验依据不同评估标准对患者进行评估，截至2023年6月的数据显示：在采用RANO高级别胶质瘤评估标准（RANO-HGG）评估时，tovorafenib实现了67%的总缓解率（ORR）；而在采用RAPNO低级别胶质瘤评估标准（RAPNO-LGG）评估时，ORR达到51%；在采用RANO低级别胶质瘤评估标准（RANO-LGG）评估时，ORR为53%。从2022年12月到2023年6月的数据收集期间，所有三种评估标准的患者缓解程度均有所加深。此外，各种评估标准的中位缓解持续时间分别为：RANO-HGG组16.6个月、RAPNO-LGG组13.8个月、RANO-LGG组14.4个月。

▲Tovorafenib的疗效数据（图片来源：Day One Biopharmaceuticals公司官网）

安全性和耐受性分析表明，tovorafenib作为单一疗法整体上具有良好的耐受性。最常见的终止治疗原因包括肿瘤出血（3例）和生长速度减缓（2例）。在试验期间，共有33名患者（24%）因治疗相关不良事件（TRAEs）需减少剂量；50名患者（37%）因TRAEs中断治疗，中位中断治疗时间为2周。另外，有9名患者（7%）因TRAEs而完全停止治疗。

▲Tovorafenib的安全性数据（图片来源：Day One Biopharmaceuticals公司官网）

MAPK通路失调已被证明发生在许多癌症类型中，并且它是癌症中最常见的突变致癌通路之一，而RAF蛋白则是MAPK通路中关键的激酶。目前，除了tovorafenib，全球众多医药企业正积极开发多款针对RAF激酶的靶向疗法，许多潜在药物有望在未来获批上市。

▲截至2024年3月10日，全球部分临床期和获批RAF靶向疗法盘点

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充。

参考资料：

[1] FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma. Retrieved April 23, 2024 from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric

[2] Day One Announces FDA Acceptance of NDA and Priority Review for Tovorafenib in Relapsed or Progressive Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG). Retrieved March 11, 2024 from https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-announces-fda-acceptance-nda-and-priority-review

[3] Day One Announces Updated FIREFLY-1 Data for Tovorafenib and Completion of Rolling NDA Submission to FDA for Relapsed or Progressive Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG)，Retrieved March 11, 2024 from https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-announces-updated-firefly-1-data-tovorafenib-and