默沙东有些郁闷。2024年上半年业绩公布后，当天股价暴跌9.81%，创下2021年11月以来新纪录，次日仍未扭转。辛苦半年，股价涨幅尽数吐出——几乎等于白干。从财报整体数据看，默沙东表现似乎还不错。第二季度销售额161亿美元，超过去年同期的150亿美元，也高于分析师预计的159亿美元。而前两个季度的总营收，达到318.87亿美元，同比增长8%。“药王”Keytruda依旧继续狂飙突进，Gardasil/Gardasil 9继续领跑疫苗板块，心血管领域迎来新的重磅产品。问题出在中国市场上。默沙东称，Gardasil的中国经销商智飞生物向疫苗接种点的发货量远低于预期，库存目前高于正常水平。默沙东CFO Caroline Litchfield回应道，如果该情况没有改观，默沙东今年向智飞生物运送的疫苗剂量可能会少于合同规定。中国一直是Gardasil的重要且不断增长的市场。第二季度，Gardasil销售额比去年同期只增长1%。但更大的麻烦，或许指向这家巨头的产品结构。在如今MNC的发展模式下，公司未来几乎可以与“重磅炸弹”划等号。默沙东所仰赖的现有产品矩阵，包括Keytruda在内，仍未能提供足够的支撑。

Winrevair是默沙东酝酿已久的额外筹码。然而，想要真实现“王车易位”，这款肺动脉高压（PAH）新药还需要更多的证明。

300亿的“药王”在路上

癌症免疫疗法Keytruda，目前是全球最畅销的药物，它的上市之路却颇为周折。

最初，这款PD-1抑制剂由Organon的科学家发现。2007年11月，Organon被先灵葆雅以144亿美元收购；2009年11月，先灵葆雅又被默沙东以411亿美元收购。然而，Keytruda仍处于临床前阶段。

默沙东直到2011年才对Keytruda表现出一些兴趣，当时，该药被推进到转移性癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的I期临床。2014年被FDA批准后，Keytruda王朝正式拉开帷幕。

今年第二季度，光是这一款产品，就贡献了73亿美元的营收，今年上半年累计的销售额142.17亿美元，可谓默沙东的半壁江山。

治疗领域扩张，无疑对业绩增长提供了很大的帮助。

6月，Keytruda在美国获批第40个适应症，联合标准化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。并且，这不仅让Keytruda在子宫内膜癌领域拿到第3项批准，也是成就了其在子宫内膜癌领域首款无视错配修复状态的一线免疫疗法之名。

2023年，Keytruda首次以250亿美元的收入，从Humira那里接过“药王”的头衔，终结了这款自免疗法的霸榜记录。

基于上半年两位数的同比增长，2024年，Keytruda销售额有望进一步爬升到300亿美元。而Evaluate Pharma数据显示，Keytruda销售额峰值的2027年，预计将产生312.8亿美元收入。

最大的挑战是专利。2028年，Keytruda开始逐渐失去专利保护，届时可能会遭受仿制药的冲击，营收跳水。

Evaluate Pharma预测，从2014年上市到2028年出现“专利悬崖”，Keytruda会创造制药行业单品累计收入之最（2510.9亿美元）。但默沙东需要一个指向未来的答案。

考虑到Keytruda的地位，默沙东已在尝试减弱“专利悬崖”的影响，例如围绕开发新剂型。

默沙东的想法，是开发一种含有特定酶的Keytruda皮下剂型，使每3周给药一次的频率，下降到每6周给药一次。按照时间表，该想法尚需要数年时间才能落地，I期临床数据预计在2026年公布。

如果顺利，皮下剂型有望满足一半的Keytruda使用者需求，这是默沙东CEO Robert Davis在去年4月电话会上给出的说法。

目前，默沙东还探索将Keytruda与TIGIT单抗Vibostolimab相加的复方。值得注意的是，这款代号为MK-7684A的疗法，并非一帆风顺。5月，因为在分析中达到无效性标准，默沙东宣布，将终止MK-7684A辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究。

或许长久之计，还是另起炉灶，去讲一个全新的“重磅炸弹”故事。

Winrevair有多能打？

3月，FDA批准了Winrevair（sotatercept）的上市申请，用于治疗PAH患者。这对于默沙东来说，是一个值得期待的节点。

跟Keytruda的开发经过类似，Winrevair也来自外部创新。早在2021年，Davis出任默沙东CEO的4个月后，该公司就以115亿美元收购了Acceleron，从而获得sotatercept这款在研疗法。

Davis希望sotatercept能够对冲Keytruda销量下滑。接受采访时，他形容说：“我们最终将其视为一个价值数十亿美元的机会和收入潜力，而且重要的是，我们预计它将在未来十年内实现良好增长。”

这在当时有些过于乐观，毕竟Acceleron甚至还没有sotatercept的III期试验数据。然而一年后，当默沙东公布III期试验的积极结果，外界开始认为，该公司做出了正确的选择。

Winrevair获批上市的标签并没有携带黑框警告，FDA未要求默沙东制定风险评估和缓解策略，该适应症也没有限制患者的症状必须严重到何种程度才可以使用该药物——这些表现，都更令人对Winrevair的未来浮想联翩。

至少在2024年以前，PAH一直是困恼业界、无法治愈的顽疾。它导致患者肺部血管变窄、阻塞或结构破坏，继而使肺动脉压持续升高，心脏负荷增加，心肌乏力，最终可能危及生命。

另一方面，即使只是缓解症状，PAH市场照样催生出不少重磅商业化产品。像血管扩张剂，市场规模已达60亿美元。自1995年Flolan率先获得批准，用于PAH的血管扩张剂等药物数量不断增加。

MNC阵营里，强生一度凭借Uptravi和Opsumit占据PAH治疗领域的主导地位。

其中，Uptravi属于前列环素受体激动剂，2023年销售额为16亿美元，同比增长20%；Opsumit则是一种内皮素受体激动剂，去年营收增长14%，达到20亿美元。今年3月，Opsumit还跟United Therapeutics开发的Adcirca组合，以Opsynvi的商品名获得FDA批准。

一些Biotech的挑战尝试失败了，直到Winrevair的出现，PAH的治疗历史有望改写。

第二季度，Winrevair销售额为7000万美元，高于5700万美元的普遍预期。FactSet在该药上市时的预测是，到2029年Winrevair销售额将达39亿美元，不过眼下它给出的数字更高，60亿美元。

瑞穗医疗股票策略师Jared Holz表示，一些投资者可能还会觉得，Winrevair尽管取得超预期的成绩，还是有点“悄无声息”。他劝行业“不要太挑剔”，然而，二级市场的走势似乎表明，默沙东想要靠新产品说服投资者，尚需要一定的变现期。

心血管业务的扩张

Winrevair的商业化定价是每瓶1.4万美元。对于大多数患者（大约三分之二），他们将每三周使用一剂Winrenvair，全年治疗费用高达24.2万美元（剂量基于体重，费用会有所差异）。而根据美国肺脏协会的数据，PAH每年影响约500至1000名美国人。

某种程度上，Winrevair是默沙东产品组合扩张战略的基石。与之对应，心血管疾病领域的扩张，也将成为默沙东未来的核心策略之一。

长年被Keytruda光环笼罩，或许不少人都忽视了默沙东在心血管赛道的根基。

这家MNC的第一款“重磅炸弹”Vasotec，就来自心血管疾病领域——1985年，Vasotec针对高血压的适应症获得FDA批准，并于三年后跻身“重磅炸弹”行列。1987年，默沙东又推出第一款针对高胆固醇的商业化他汀类药物Mevacor，并在此后开发了新一代他汀药物Zocor。

换言之，默沙东是依靠心血管疾病疗法“登堂入室”的。如果再往前推，我们还可以追溯到1958年的高血压药物Diuril。

如今，默沙东的一个重要战略目标，就是到2030年推出8种心血管疾病的适应症或新药，并实现100亿美元的收入。Winrevair的成功上市，标志着它朝向这个目标迈出坚实的一步。

除了首发适应症，默沙东还计划把Winrevair的使用范围扩大到更多PAH患者，正在针对III类或IV类疾病的后期患者（ZENITH）和新诊断患者（HYPERION）进行III期试验，分别于2025年和2026年完成。

默沙东管线里，仍然有多款心血管疾病候选药，包括多肽疗法MK-0616，可抑制PCSK9与LDL受体的相互作用，拟用于高胆固醇血症，现阶段处在III期临床。

小分子MK-5475则针对PAH，单抗MK-2060适应症为血栓，二者都进入了II期临床。

这些资产能在多大程度上取得成功，将决定默沙东在“后Keytruda”时代，是否会开辟出另一条业绩增长曲线。

参考资料：

1.Merck Stock Had Its Worst Drop in Years After Earnings；Barron’s

2.Merck Scores Major Drug Approval, Easing Pain From Keytruda Patent Expiration；Barron’s

3.Merck CEO Rob Davis dubs Keytruda market exclusivity loss as 'more of a hill than a cliff'；Fierce Pharma