查尔斯·狄更斯在《双城记》中写道，“这是最好的时代，也是最坏的时代，”今天的生物技术融资情况亦是如此。好的一面是：创新技术不断发展，并购事件活跃，融资轮次及规模不断增加，达到过去15年的最高点（图1）；坏的一面是：股市表现不尽人意，投资人谨慎挑剔，使得大多数生物医药公司都面临资本寒冬。

图1. 全球医药行业风险投资平均规模

生物医药领域的财富分化愈发明显。那些手握临床阶段资产，或由资深管理团队带领的公司，成为了市场上的“领头羊”；而那些早期阶段的公司，却因缺少概念验证而步履维艰。不过即使在这种恶劣环境下，仍有生物医药公司和投资者凭借精准的领域定位和策略，吸引了资金和人才，取得了成功。如图2a所示，2024年的生物技术公司的首次公开募股（IPO）依然很少，但即便如此，上半年的融资额已经超过2022年和2023年的全年总额。与此同时，企业风险投资（Corporate VC，CVC）正在加大力度支持早期创新，这推动了整个生物医药行业风险投资融资的增长，预计全年的融资总额将达到280亿美元（图2b）。

图2. 生物医药IPO和VC融资情况

事实上，部分风投机构今年正在筹集新的资金：6月，Foresite Capital筹集了9亿美元；7月，Flagship Pioneering筹集了36亿美元；Arch Venture Partners也正在进行数十亿美元的融资。根据投资银行Stifel的数据，假设今年风投机构继续保持这一速度，2024年将有200亿美元的新生物科技基金。虽然低于2021年310亿美元的峰值，但仍较前10年大幅增长。此外，根据安永会计师事务所最近的一份报告，大型制药公司仍有约1万亿美元的支出。坐拥巨额资金的大型制药公司或许会成为生物医药公司在资本寒冬背景下的重要支持者。

大浪淘沙，沉者为金

当前的生物医药融资环境，正经历着从数量向质量的转变。如图3a所示，2024年以来，平均私募融资规模（不含种子轮）接近9000万美元，今年至少有50家公司筹集了价值1亿美元的融资。

图3. 生物医药融资概况

这就导致生物医药行业融资次数较少，但单次规模较大。出现这种“赢家通吃”局面的原因之一，是投资者比较偏好后期阶段、具有填补市场空白潜力的项目。此外，大型制药公司倾向于追逐肥胖、自免和神经病学等大型市场，这些市场足够大，足以弥补那些即将失去专利保护的畅销药的收入缺口。Abingworth的执行合伙人Tim Haines表示：“目前的趋势是，更多的风投倾向于临床阶段的资产，而非临床前资产。”如果市场仍然低迷，这一趋势可能会继续下去。但2019年的情况正好相反：更多的风投投了临床前和平台，而非临床阶段的公司。此外，风投基金规模的不断扩大也促使了更大规模的融资，毕竟相较于管理数十笔较小金额的交易，管理一笔较大金额的交易会更节省资源。如图3b所示，2024年以来，四分之一的A轮融资金额超过1亿美元，平均A轮融资为8000万美元，是五年前平均水平的两倍多，这样能减轻在B轮或C轮融资时筹集资金的压力。如图4所示，肿瘤领域继续主导风险投资总额，但在肥胖、神经病学、免疫学或人工智能（AI）等领域的公司也开始获得超额认购的融资轮。肥胖症治疗领域的淘金热，尤其是诺和诺德和礼来的GLP-1受体激动剂，吸引了大量投资者的关注。

图4. 风险投资的主要治疗领域

种子轮融资逐渐膨胀

与A轮融资类似，种子轮融资也表现出数量更少、金额更大的趋势。要在激烈的融资竞争中崭露头角，必须在种子项目上投入更多的时间和资源。尽量让公司在内部多待一段时间，待其更加成熟、更接近市场标准时再推向市场。今年2月，Orbis Medicines的大环药物研发技术获得了2800万美元的种子轮融资。Orbis的口服大环药物基于由4或5个氨基酸组成的环状支架，在疾病治疗领域具有广泛的应用。Orbis Medicines的成功案例说明，即使在种子轮阶段，拥有突破性技术和强大团队的公司也能吸引到巨额投资。整体来看，生物医药融资领域正在从数量的扩张转向质量的提升，投资者更愿意将资金投入到那些具有高成长潜力的公司和团队中，期待能够收获更为丰厚的回报。

modality：ADC的崛起，CGT的挑战

总体来说，抗体偶联药物（ADC）和放射性配体疗法（RLT）深受投资者喜爱，融资金额不断攀升。而细胞和基因治疗（CGT）公司的情况不太好，融资总额、融资数量和平均融资规模均大幅下降（图5）。

图5. CGT（a）、AI和机器学习（b）的融资总额

想要在CGT领域获得融资，就需要临床数据。总部位于伦敦的Beacon Therapeutics于2024年7月筹集了1.7亿美元的B轮融资，用于推进X连锁视网膜色素变性的II/III期基因疗法。此外，AI虽然本身并不是一种新模式，但仍不断席卷生物医药领域。Xaira Therapeutics在今年4月获得了来自Arch Venture Partners、Foresite Labs以及其他十多家投资者的10亿美元的A轮融资。与其说Xaira是一家biotech初创公司，不如说是顶尖科学家、药物开发者和颠覆性平台的联盟。AI技术不仅吸引了生物技术领域的投资者，也吸引了科技领域的投资者，AI驱动的蛋白质设计公司Evolutionary Scale AI，获得了亚马逊、英伟达等科技界投资者的青睐，完成了1.42亿美元的种子轮融资。

中间派的抉择：挑战中寻找机遇

对于那些尚未进行大规模种子或A轮融资的医药公司而言，当前的融资环境充满了挑战。Syncona管理合伙人Roel Bulthuis表示，“在临床前或早期临床阶段的交易中，投资者仍然非常挑剔。”尚未有临床验证的biotech受影响最大，这些公司很可能裁员、合并或关闭。Atlas Venture的Bruce Booth在博客中写道:“将稀缺的高质量人才集中到更少的公司，对整个行业来说是一件好事。”随着行业复苏的势头不断增强，科学不断进步，投资者可能会更愿意放宽资金投入。一旦这种情况发生，资金将会迅速回流到生物医药行业。所以不应过于沉溺于过去的失败，而应向前看，把握未来的机遇。

企业风险投资：欧洲biotech的救星

一些人担心，从长远来看，风险投资的形态变化，朝着更大的基金和更短的投资周期发展，将使得处于萌芽阶段的创新企业感受到资本市场的冷漠。然而，在这股变革的浪潮中，企业风险投资（CVC）正迅速崛起，成为填补资金缺口的关键力量。在市场资金紧张之际，CVC的介入为初创企业提供了宝贵的生命线。今年1月，M Ventures和AbbVie Ventures与Sofinnova 一起参与了Disco Pharmaceuticals的2150万美元种子轮融资；今年5月，BMS Ventures成为Altrincham临床前融资的最新参与者，该公司的小分子新抗原生成药物被定位为下一代癌症免疫疗法。此外，Lilly Ventures和Novo Ventures在支持早期阶段的医药项目方面处于较高地位，这归功于其母公司在治疗肥胖方面的统治地位。如图6a所示，欧洲biopharma和平台公司在2024年上半年筹集了22亿美元，但仍然缺乏后期资金。Forbion高级合伙人Vanessa Carle表示，这是欧洲与美国差距最大的地方。欧洲需要更多的成长型基金，因为“当美国投资者来到(欧洲)时，他们往往需要一位欧洲领投者”，来帮助驾驭当地的融资和研发环境。

图6.欧洲和中国的投资总额

中国：充满机遇和潜力

中国医药行业也未能逃脱欧美同行面临的困境，但情况正在变好。中国biopharma公司从fast followers转变为创新者。中国产品管线的质量正在提高，但仍被低估，部分原因是缺乏本土资本。所以，对于愿意在地缘政治风暴中航行的西方投资者来说，存在大量机会。2023年8月，恒瑞将其治疗哮喘的anti-TSLP单抗转让给Aiolos Bio；2024年4月，Medicxi领投了德昇济医药的6200万美元的A+轮融资，德昇济医药拥有II期下一代KRAS-G12C抑制剂。尽管美国生物安全法案的提出给西方投资者带来了挑战，但中国的创新能力仍然吸引了他们的目光，促使他们在中国市场寻求技术引入和全球研发中心的建立。Forbion的管理合伙人Sander Slootweg表示，他们正在积极寻找能够改善代谢疾病、炎症、免疫学和中枢神经系统疾病等领域的中国资产，这表明中国的生物医药行业在全球舞台上仍然具有巨大的吸引力和潜力。

曙光即将来临

鉴于2023年过于惨淡，估计大多数人都同意Novo Ventures 的 Naveed Siddiqi的观点：“现在感觉比去年这个时候好”。

尽管形势好转的程度因公司和投资者的不同位置而异，但那些拥有正确经验和专业领域的生物医药公司及投资者，现在拥有了前所未有的资金实力和遍布全球的机遇。

随着复苏势头的增强和科学技术的发展，投资者的资金龙头可能会开始进一步打开。Novo Holdings风险投资高级合伙人Siddiqi预测，“资金不会花太多时间就重新涌入（该行业）。我们不应该被困在寒冬里。”

参考资料：

Melanie Senior. Biotech financing: darkest before the dawn. Nature Biotechnology（2024）

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02357-2