今年6月全球首款PDE3/4双重抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）吸入用混悬液获得FDA批准，而且该项目在中国也正在进行Ⅲ期临床试验研究中，无疑让国内的follow者感到时间紧迫性。

近期，恒瑞的HRS-9821吸入混悬液和海思科的HSK39004吸入混悬液已快速推进到Ⅰ期临床试验中，加入到PDE3/4双重抑制剂竞争。

正大天晴的吸入用TQC3721混悬液是中国研发进度最快的国产PDE3/4双重抑制剂，已经完成Ⅰ期和Ⅱa期临床试验，并于9月7日至11日在奥地利维也纳举办的第34届欧洲呼吸学会国际大会（ERS International Congress 2024）以壁报形式入选。而在今年7月，吸入用TQC3721混悬液还在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记了第二项Ⅱ期临床试验（CTR20242692）。

此外，正大天晴还开发了TQC3721吸入粉雾剂，以提高未来临床患者用药便利性抢占更广泛市场。该项目也于9月9日获CDE临床试验默示许可。

PDE3/4抑制剂3大follow者正大天晴、恒瑞、海思科，正在对原研产品Ohtuvayre形成围攻之势。

有意思的是，ensifentrine化合物专利已过期，尽管Verona还布局多件制剂专利，如在国内：吸入液体制剂专利（CN106794157B及其分案申请CN111249260B）国内保护期到2035年，晶型专利（CN103313985B）保护期到2031年，此外，后续正在开发的ensifentrine干粉吸入制剂也申请了专利（CN114286672A实审中），如授权保护期将延至2040年。未来在国内是否会遭遇仿制药开发者专利无效挑战还有待遇观察。

Verona Pharma公司的PDE3/4双重抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）吸入用混悬液在今年6月获得FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）之后，该公司并没有停止该项目的继续开发。

Ohtuvayre治疗非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘，以5与长效抗胆碱药物（LAMA）格隆溴铵固定剂量组合维持治疗COPD适应症的研究，都已经推进到Ⅱ期临床试验阶段。

更为重要的是，Verona Pharma开发的ensifentrine吸入粉雾剂(DPI)和定量吸入气雾剂(MDI)亦进入到Ⅱ期临床试验研究中。

尽管行业分析师认为Ohtuvayre将很快成为重磅炸弹级产品，如GlobalData预测该药到2029年销售额将达到10.5亿美元。Ohtuvayre在美国每月维持治疗费用为2950美元，年度成本为35400美元。

不过美国的临床医生对Ohtuvayre的应用却出现了分歧和质疑。

首先，Ohtuvayre每天通过雾化器给药两次，每次持续五到七分钟。用药的不便利可能会导致患者治疗依从性降低。Verona认为美国预计大约一半的COPD患者已经使用手持雾化设备，这种给药方式不会对该药物市场产生太大影响。但该公司继续开发ensifentrinedeDPI/MDI就已经很说明问题了。

其次，从临床研究看，Ohtuvayre更像是primary care，而非secondary care。Ohtuvayre的研究对象并不是病重患者，而是非标准护理人群。因此，研究中的很多患者本应接受三联疗法，但并没有，而是接受了单药治疗，并被随机分配继续接受新疗法或安慰剂治疗（在ENHANCE-1和-2研究中，三分之一的患者仅使用LAMA，16%的患者使用ICS/LABA双联吸入剂，没有患者使用三联吸入剂）。所以，把需要接受更高一级治疗的患者随机分配到新疗法Ohtuvayre与安慰剂中，取得积极的研究结果是肯定的，不过这也遭到医生质疑进行这种试验的道德性。没有将其作为已经使用三联疗法患者的附加疗法进行研究，没有将其作为正在使用LAMA/LABA且效果不佳的患者进行研究，是要添加ICS还是Ohtuvayre？因此，Ohtuvayre的临床试验是为了尽快通过监管终点线，而忽略了对临床医生来说非常重要的临床相关问题。