诺华近日宣布，已与 PTC Therapeutics 就 PTC518 达成全球许可和合作协议，PTC518 是一种 HTT mRNA 剪接调节剂，有潜力成为第一个针对亨廷顿病的口腔疾病缓解疗法。

根据协议条款，诺华将支付 10 亿美元预付款，并支付高达 19 亿美元的开发、监管和销售里程碑费用（共29亿美元，约合人民币211亿）。诺华还将在美国分享利润，并对美国以外的销售支付分级特许权使用费。

预计在 2025 年上半年完成正在进行的 II 期 PIVOT-HD 研究的安慰剂对照部分后，诺华将负责 PTC518 的开发、制造和商业化。

诺华此举是在去年放弃了自己的亨廷顿候选药物branaplam的开发之后做出的，该药物已进入2b期开发，因为得出的结论是该药物的风险可能超过任何潜在的临床益处。

29亿成交的亨廷顿病药物

PTC518作为生物制药公司最新数十亿美元交易的核心，是一种口服小分子候选药物。它能够渗透到大脑中，通过降低突变亨廷顿蛋白的产生来发挥作用，旨在防止大量神经元死亡和脑损伤——这两者都是亨廷顿病（HD）的标志，也是其病情进展的主要驱动因素。

它与罗氏脊髓性肌萎缩症 (SMA) 疗法 Evrysdi (risdiplam) 的药物发现引擎相同，该药物去年的销售额为 15 亿美元。

2024年9月，FDA授予了PTC518亨廷顿病的快速通道资格，这无疑为药物的研发进程注入了新的动力。

目前，PTC518正在II期PIVOT-HD试验中接受研究。2024年6月公布的中期试验数据显示，在12个月的时间里，受试者血液和脑脊液中的突变亨廷顿蛋白呈现“剂量依赖性降低”。

尽管PTC当时没有透露具体数据，但指出在临床评估中观察到了“有利趋势”，包括运动总分方面的改善。

根据周一的协议内容，PTC将继续负责完成PIVOT-HD试验（预计可能在2025年上半年完成）。此后，诺华将接管PTC518的开发、制造以及后续工作。

该交易的消息传出后，该公司股价大幅上涨，截至撰写本文时已上涨近 19%，至 52 美元。两家公司预计将在第一季度敲定许可协议。

诺华重返亨廷顿病领域

诺华公司对亨廷顿病领域一直保持着浓厚的兴趣。

早在2022年3月，当发现小分子候选药物branaplam可以降低突变亨廷顿蛋白的水平后，诺华曾一度考虑将其用于治疗亨廷顿病，而非其最初的脊髓性肌萎缩症适应症。

然而，由于检测到可能的副作用，诺华于2023年2月正式停止了branaplam在亨廷顿病领域的研发计划。

尽管如此，诺华并未放弃在亨廷顿病领域的探索。

今年早些时候，诺华与Voyager Therapeutics达成了高达13亿美元的协议，共同开发治疗HD和脊髓性肌萎缩症的候选产品。诺华希望通过利用Voyager的TRACER Capsid Discovery Platform来发现腺相关病毒衣壳，以将基因治疗有效载荷输送到大脑中。

此次，诺华与PTC Therapeutics达成的这一协议无疑为其在亨廷顿病领域的研发工作注入了新的活力。在utreloxastat（刚停止开发的另一款药物）遭遇挫折后，PTC急需新的增长点来推动其持续发展。而PTC518作为其在亨廷顿病领域的核心候选药物，有望在未来几年内成为公司的重要收入来源。

诺华首席执行官 Vas Narasimhan 表示，这项许可协议“增强了我们的神经科学产品线，反映了我们的战略重点和承诺，即探索针对需求未得到满足的神经退行性疾病的新的、潜在的变革性方法。”

亨廷顿病药物研发现状

作为一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，亨廷顿舞蹈病是由位于 4 号染色体上的 Huntingtin （HTT）基因 1 号外显子的 CAG 重复序列异常扩增所致。疾病性质上本病呈完全外显，受累个体的后代患病概率为50%，可发生于所有人种，白种人发病率最高，属于神经系统罕见病。

临床症状上，亨廷顿舞蹈病整体复杂多变，远不止难以自控的“舞蹈”这一种症状，它的起病隐匿，进展缓慢，有运动障碍、精神症状、认知障碍这三联征。此外，眼球运动异常、构音障碍、吞咽困难、体重减轻、恶病质、睡眠和（或）性功能障碍也较为常见。患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15～20 年后死亡。

亨廷顿舞蹈病（HD）目前仍然处在无药可治的状态，此前众多的开发商在开发HD药物都遭遇了挫折，包括诺华。HD目前没有治愈方法，只有一些药物可以帮助缓解症状。在PTC518出现之前，几乎所有的HD药物开发都以失败而告终。

2021 年 3 月，罗氏公司终止了其亨廷顿蛋白降低疗法 tominersen 的 3 期研究，因为此疗法被证明无效。一周后，Wave Life Sciences 同样终止了他们两款HD候选药物，因为它们在早期试验中未能充分降低亨廷顿蛋白水平。HD开发一周之内遭遇两次暴击。

2022年8 月，诺华的HD候选药branaplam的2b期临床研究VIBRANT-HD也以失败告终，主要原因是外周神经损伤副作用。终止研究的决定是独立数据监测委员会 (DMC) 在数据审查后提出的，并得到了 VIBRANT-HD 指导委员会的认可。诺华在branaplam上的壮志未酬也解释了他们总价29亿美元收购PTC的HD中期资产的动机。

目前，uniQure 被认为在开发亨廷顿舞蹈症基因疗法的竞赛中处于领先地位，其AMT-130候选药物已于 7 月产生了 1/2 期试验结果。另一个竞争对手拜耳 (Bayer) 透露，该公司已于 11 月放弃了其竞争对手 BV-101 基因疗法的开发。

另一家致力于亨廷顿舞蹈症 RNA 剪接修饰药物的公司是 Skyhawk Therapeutics，该公司于今年早些时候报告了其 SKY-0515 候选药物的 1 期数据。

结语

2024年底制药领域，诺华再出收购大单，斥资29亿美元获取了亨廷顿舞蹈症药物，为这个目前还无法治疗的病症带来了希望。期待在小核酸、基因疗法与干细胞疗法等被寄希望的创新领域，能早日实现突破。