胃癌在全世界范围内是疾病负担较重的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居全球肿瘤的第5位，根据中国国家癌症中心统计，胃癌位居我国癌症发病率的第5位以及癌症相关死亡率的第3位，2022年中国胃癌新发病例约36万人，死亡病例高达26万人。由于胃癌存在发病率高、早期诊断率低、异质性强等特点，使得胃癌的治疗效果不佳、生存期短，特别是晚期胃癌，5年生存率仅为4.3%。

舒瑞基奥仑赛注射液(CT041)是由科济药业自主研发的全球首个靶向CLDN18.2的人源化自体CAR-T细胞，本产品自首次人体临床试验至今已历经近8年的研发与验证，前期的研究者发起的试验(IIT)CT041-CG4006(NCT03874897)结果首次重磅公布时，以其远超现有治疗效果的疗效和良好的安全性引起了国内外专家学者、甚至是广大胃癌患者的广泛关注;作为实体瘤CAR-T领域的领军企业之一，科济始终不忘初心，数年踔厉奋发，而今CT041确证性II期试验——全球首个实体瘤CAR-T疗法的随机对照试验——已完成并取得了阳性结果，舒瑞基奥仑赛已被纳入突破性治疗药物品种。科济也将在近期递交新药上市申请，以期可以尽早让更多的晚期胃癌患者得以救治。

(图源：科济药业官微)

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全球实体瘤CAR-T治疗研发的挑战

在过去的几年里，CAR-T疗法已成为肿瘤突破性治疗的主战场，我们也见证了血液系统肿瘤的CAR-T疗法为患者带来巨大获益。但相较血液系统肿瘤，基于实体瘤的疾病特征，如肿瘤异质性、免疫微环境等问题，势必导致了CAR-T疗法面临更多挑战。近年来，实体瘤CAR-T细胞治疗临床试验数量虽有上升趋势，但整体研发进程较慢。科济药业着眼于中国人群发病率高且预后差的实体瘤发力，很早就在CLDN18.2和GPC3靶点上进行了专利布局，其针对胃癌等实体瘤CAR-T疗法的清淋方案也受到专利保护。目前全球尚无实体瘤CAR-T产品获批，绝大部分产品处在早期研发探索阶段，仅舒瑞基奥仑赛 (CT041)一款产品进入且完成确证性临床试验。

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晚期胃癌的治疗现状

一线治疗通常以两药或三药联合化疗方案，根据人表皮生长因子受体2(HER2)及细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)表达情况决定是否联合靶向HER2治疗和/或免疫检查点抑制剂;佐妥昔单抗是首个获批上市的靶向CLDN18.2的单抗药物，联合化疗治疗CLDN18.2阳性(染色强度≥2+和阳性肿瘤细胞≥75%)且HER2阴性的晚期胃/食管胃结合部腺癌(G/GEJA)患者。当前HER2阴性的G/GEJA一线治疗方案，整体中位无进展生存期(mPFS)约6~10个月，中位总生存期(mOS)约12~18个月。

二线治疗推荐化疗±抗血管治疗，ORR约在20%~28%之间，mPFS约为2~4.4个月，mOS约为5~9.6个月。

可以看出，晚期胃癌进入二线治疗后的疗效明显下降，而患者的三线治疗的可选择性及疗效极其有限：当前推荐的单药化疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂整体的mPFS仅2个月左右、mOS往往不足6个月。更为重要的是，在新的胃癌一二线治疗格局下，患者通常在前线已经接受过免疫和/或抗血管生成治疗，因而三线标准治疗在临床实践中的适用性和获益可能性将更加有限，患者面临无药可医的境遇将愈发严峻。

综上所述，晚期胃癌现有治疗方案及临床获益亟待提高，患者的预后极差，而我国胃癌人群基数大、晚期比例高，每年几十万名患者罹患或死于胃癌，其中不乏越来越多的年轻人进入以月为单位计算的生命倒计时，这也意味着几十万个家庭遭受着胃癌的沉痛打击，不得不直面生离死别，却难以从现有治疗中获得更多的可能与希望，因此，开发更加有效的治疗手段是当前的迫切需求。

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舒瑞基奥仑赛(CT041)在晚期胃癌中的应用与潜力

● Claudin蛋白，是一类细胞紧密连接蛋白，位于上皮细胞间的紧密连接处，在细胞粘附中起着关键作用。CLDN18.2则是CLDN18的胃特异性异构体，在正常组织中仅表达于已分化的胃上皮短寿细胞中，同时也在胃癌等多种实体肿瘤中广泛表达。根据科济自主研发的高灵敏度、高特异性的CLDN18.2 IHC检测试剂盒检测结果，CLDN18.2在68%的胃癌中呈现中高表达(≥2+，≥40%);而舒瑞基奥仑赛治疗后的疗效数据也侧面印证了其检测手段的准确性，以及目标人群的广泛性，CLDN18.2已成为突破晚期胃癌治疗瓶颈的理想靶点。

● 越来越多的研究发现CLDN18.2阳性G/GEJA通常合并更多预后不良的因素，如分期晚、病理低分化、印戒细胞癌、Lauren弥漫型、腹膜转移率高等;而CLDN18.2阳性与HER2、PD-L1的共表达率更低，此类患者更难以从抗HER2及抗PD-(L)1治疗中获益;同时CLDN18.2阳性G/GEJA经免疫治疗的效果不佳，且免疫治疗生存期与整体生存期均短于CLDN18.2阴性者。因此，此类患者在现有治疗中获益更加有限，需要针对CLDN18.2开发更加有效的治疗手段以改善患者获益。

综上，晚期G/GEJA治疗效果差、预后差，而CLDN18.2阳性者属于其中预后更差的一类人群。二线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期G/GEJA患者预期治疗的客观缓解率(ORR)、PFS、OS等疗效可能较全人群数据更差。尽管如此，在前期IIT中我们依然看到了舒瑞基奥仑赛为此类患者带来的巨大获益，作为全球最大样本量的针对CLDN18.2阳性消化系统肿瘤CAR-T治疗的试验，CT041-CG4006(NCT03874897)最终分析结果于2024年6月在医学权威杂志《Nature Medicine》发表。

● 试验纳入人群为CLDN18.2阳性(染色强度≥2+、阳性肿瘤细胞≥40%)的晚期消化道肿瘤患者，共计98例患者接受了至少一次舒瑞基奥仑赛输注。73例为G/GEJA，10例胰腺癌，8例肠癌(结肠癌及小肠癌)，4例胆道系统肿瘤及3例其他瘤种。

● 59例G/GEJA患者接受舒瑞基奥仑赛单药治疗，51例存在靶病灶患者的ORR为54.9%、DCR为96.1%，mPFS为5.8个月、mOS为9.0个月。在5例舒瑞基奥仑赛一线序贯治疗的G/GEJA患者中，一线治疗期间仅1例患者最佳疗效为部分缓解(PR);而在接受舒瑞基奥仑赛输注后，其中4例存在靶病灶的患者ORR及DCR均为100%，5例患者的mPFS为15.2个月、mOS为16.4个月;其中2例患者在输注舒瑞基奥仑赛后接受了转化手术治疗，OS分别超过36.0个月和39.0个月，目前仍存活。

● 安全性也获得了良好的结果，试验中无剂量限制性毒性(DLT)发生，CRS均为1-2级，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)或治疗相关死亡发生。

CT041-CG4006数据自首次发表即获得了广泛关注与期待，此最终分析结果也进一步影显舒瑞基奥仑赛在晚期G/GEJA中的突破性疗效提升与良好的安全性。

而今，CT041-ST-01(NCT04581473)II期确证性试验已取得阳性结果。基于RCT设计，充分客观的体现出舒瑞基奥仑赛相比现有标准治疗，为治疗效果不佳、预后更差的CLDN18.2阳性、经免疫、抗血管及化疗等多线治疗失败的晚期G/GEJA患者带来更大的治疗获益，显著降低疾病进展或死亡风险。此II期试验结果将在2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)进行大会口头报告。

结语：舒瑞基奥仑赛率先照亮CLDN18.2阳性、晚期G/GEJA末线治疗的阴霾，为几近无药可医的患者提供了显著的疗效、明显延长了生存，尽管这条路上仍存在未知，但我们已经切实看到了希望之光。期待科济药业满足广大患者最朴素也最强烈的疗效期待。