来源：中国药促会　　2011/8/24

药师出身，又在省里管过医政的李国庆，应邀作了《上市后临床评价在新药研发中的作用》的报告。值得一读。

——编者

国家食品药品监督管理局药品审计中心 李国庆

要讨论这个话题，我们可以从两个视角来看，一是上市后临床评价是干什么的，第二，临床评价和药物研发是什么关系。

药品上市后评价的主要内容

先从第一个角度来看。药品上市后评价的主要内容包括：探索上市后在大规模人群无限制使用情况下的风险暴露和疗效确证；探索在联合用药情况下的风险暴露以及该药品在联合用药方案中的作用；完成上市前临床试验尚未完成的研究（如儿童用药等）；新作用的发现研究。

我们知道，一个药物上市前经过了非常严格的临床实验。但是这个临床实验是有严格限制条件的，病人情况也是严格限制的，比如限制联合用药，比如病人不能有太多并发症，病人一般都是非常典型的。但是一旦药物上市之后使用时就没有这么严格的限制。有多种并发症的人也可以吃，也可以多种药物一块儿吃。这一系列的问题在这样的情况下，其风险暴露、安全性问题和疗效，与临床前的实验是不同的。所以我们在上市以后要对大规模人群无限制使用情况下的风险暴露和疗效确证进行系统研究。

关于联合用药情况下的风险暴露以及该药品在联合用药方案中的作用。药物在上市前一般是单个用药来评价，但上市后我们针对某些疾病的时候，更多的可能是有一个联合方案，比如典型的像肿瘤化疗药一般都是联合用药方案。一个新的药物上市之后在这样一个方案当中作用是什么，也是需要评价的内容。

至于“完成上市前临床试验尚未完成的研究”，这个可能大家会问：一个药物已经上市了，还有没进行完的研究？有。一个药物，因为希望尽快将它推向市场，对它的安全性、有效性有一个基本评价之后就可以允许上市。但临床研究一般情况下是不允许有儿童，除非特别针对儿童疾病的药物可以用儿童做试验之外，一般是不允许用儿童做试验的。上市后这个药能不能给儿童用，多大剂量是安全有效的？是非常重要的问题。

还有新作用的发现研究，比如新适应症等等。还有，有针对性的特定研究内容。比如去年的文迪亚事件。其同时在欧洲撤市、在美国被限制使用，我们国家也做出限制使用的规定。这些都是基于一个临床实验，这个临床实验研究的就是心血管病风险。

当然，药物全生命周期的研究内容还要更广泛。刚才听了李昊博士的演讲之后，我觉得比较效果学也应该是上市后研究的主要内容。

研发思路：两条不同的路线

临床研究和药物研发的关系是什么？这几年我始终在鼓吹一个观点，就是要建立以临床为导向的新药研发思路，确定这样一个策略。我列了两条路线，一是以临床为导向的研发路线。即：

临床的问题是什么→我们的解决方案是什么→解决方案的载体（药物发现）→药物的临床试验→临床问题的解决→药物全生命周期研究。

就是一个创新题目成立的过程。我们提出这样一个创新的题目，首先应该基于我们临床的问题是什么，现有的药物不能解决或者是不能很好解决，或者现有解决范围有哪些缺陷和瑕疵，首先是基于这样一个问题。根据临床的问题我们设计一个什么样的方案来解决这个问题。这个解决方案要有一个载体，就是要有一个药物或者一种器械、一个方法、一个手段。我们现在讨论的主要是药物。这个药物通过临床实验，最终还要回到临床，一定要落实到对之前的临床问题解决了没有？在多大程度上解决了？回答了这个问题之后，这个药物就可以上市了。上市以后，还有一个药物的全生命周期的研究。

我们现在国内的研发机构、国内企业，最大的缺陷就在于两头。一是没有建立起以临床为导向的研发思路。还是为化合物去找一个用途，而不是为临床找一个解决方案。国外的跨国公司大都有非常强大的临床医生队伍。这些临床医生在企业里不是解决技术问题，解决的是医学问题，包括提出问题。

第二条路线，是以药物为基础的研发路线。即：

药物→它能解决什么临床问题→药物临床试验→有效、等效、劣效、无效→它的临床价值在哪？

现在我们国内经常做得比较多的是以药物为基础的研发路线。我有一个化合物，这个化合物有什么用，能解决什么样的临床问题，通过一个格式化的药物临床实验，我们对它做出一个有效、等效、劣效或者无效的临床实验，做出这样一个结论，研究可以结束了。但是问题出在哪里呢？就是这个药物即使有效却不一定有价值。从比较效果学研究看来，与现有药物比较它的优势在哪儿？解决了哪些现有药物没有解决的问题？你的新药的真正价值在这儿，而不是有效无效的问题。因为现在不是缺医少药的时候。

毫无疑问，以临床为导向的研发思路是创新研发的唯一正确思路。

上市后临床评价的功能：

上市后临床评价能实现哪些功能？

第一，临床问题的不断发现。一个药物上市之后，通过多方面的研究，我们会更加清晰的这个药物对原来设定的临床问题解决了没有，多大程度上解决。它没有解决的问题就是我们今后要解决的问题。我想这是一个不断发现临床问题的过程。临床问题的发现与解决一定是一个渐进的、持续的过程。这个不断发现与解决、改进与提高，就是基于药品上市后的不断的评价。

第二，发现药物在临床使用中的特点，缺陷与优势，我们希望有哪些改进；科学的、技术的改进。药物的缺陷和优势，一定是在一个非常大的范围、在比较中产生和发现的；知道缺陷和优势之后我们希望有哪些改进，都是我们医生和临床药师可以提出的问题。这些问题包括科学和技术的，希望在哪些方面有所改进。其实有时候我们不知道面临的是科学问题还是技术问题。比如某种药，我们经常听到病人说，吃进口的药一片就行，吃国产的两片也控制不住血压。后来我们研究发现，这个国产药吸收很困难。国外原研药生物利用度是70%，而国内制剂生物利用度和原研相比只是人家的30%。这样一个问题到底是科学问题还是技术问题，还是交织在一起的？我想医生和药师共同来讨论是非常有意义的。

以上两项功能，在跨国公司往往是在企业内部完成的

我们现在的问题是什么？第一，缺乏发现问题的意识，往往习惯于完成一个格式化的试验，或者完成一个常规化的治疗。第二，发现了问题无人倾听，我们的医生发现了问题跟谁说？企业不重视，企业是以上市为重点，不重视临床实验，这是我们当前非常薄弱的方面。我们提出问题和改进建议，得不到企业的重视，无法转化为进一步的研发行为。我觉得真正的问题是在这儿，当前缺少这样一个机制。

如何发挥上市后临床评价在研发中的作用

如何发挥上市后临床评价在新药研发中的作用？首先是建设一个机制。要从意识和法制上，把上市后临床评价提到应有的重要位置上来。比如说我们“十二五”重大专项里，特别提出来要设立一个上市后临床评价的题目。就是说领导和专家已经意识到这个问题，要解决这个问题。有没有可能做到？我想有可能。这几年我们ADR快速发展就是一个成功的范例。大家知道前些年不良反应是很少有报告的，而这几年不良反应报告抓的非常快，现在每年上报70万，我们占全球的比例相当大，大概能占全球的近半数。我想不良反应报告能做得这么好，那么解决上市后临床评价问题时，建立类似的机制或者采取一些鼓励措施，也是可以的。

第二，监管者要重视来自临床的声音，只有监管者重视了，企业才会重视。监管者对于企业研发行为的导向是非常重要的。

第三，企业在自身能力不足的情况下，要善于到临床上去寻找创新思路。要把临床问题转化成后续进一步研发的行为。

第四，医生和药师要发挥各自的优势和特长。医生应更多的思考临床上存在的问题，这是医生的责任，也是医生的优势；药师应更多的提供技术方案和支持，这是药师的责任，也是药师的优势。比如，两个药物的生物等效性研究。两个药物的临床价值是不同的。如果给医生做的话，不会仅仅得出一个生物等效性的结论，一定会讨论临床问题。假如药学人员做的话可能忽视临床问题。但是医生做有他的缺陷，医生太不注重方法问题。方法是很重要的。就像拿一个很大的尺子量一个很小的东西，这样的方法不可能得出科学、正确的结论。当然我这里所说的“医生”和“药师”是看问题的视角，并非特指职业。不能一概而论，现在大家学科交叉，有的专家各种优势都具备。从大的群体来讲，是有各自的优势。我觉得医生和药师找好了各自定位，就能够更好地发挥作用。（中国药促会信息部整理，未经本人审阅）