“2015年前后成立的初创企业正在经历融资困境。”在某大会上，君联资本董事总经理洪坦向E药经理人记者表示。“我认为初创企业如何解决生存与发展问题已经到了关键时点了！”微境生物科技/苏州偶领生物创始人、总经理谢雨礼也在主旨演讲环节也表达了同样的观点。

谢雨礼接受E药经理人采访时表示，前两年成立的、仅完成数千万元融资的初创企业目前面临融资困难，加之项目进入需要大量花费的临床阶段，因而处于艰难时期。

而在11月1日安进收购百济神州20.5%的股份后，中国的创新生物医药企业发展正在面临分化：“百济神州”们身后，最近成立的一波me too类初创药企难以受到投资人青睐，而第一波“生物新贵”们则在质疑与称赞中，头部渐起，并摸索着中国的生物医药创新企业发展道路。

01.初创药企陷入困境

“这批初创企业以me too/fast follow为主。”谢雨礼表示。由于跨国公司的产品引入中国的速度加快、竞争环境加剧、药价承压、人才劣势等等因素，这些初创企业目前存在诸多风险。

而同质化竞争则是加大中国初创药企风险的主要因素之一。加科思医药技术开发有限公司董事长兼CEO王印祥引用的《Nature Review》发表的一组数据显示，在2013年统计的1027个新药靶点中，只有一家公司开发的靶点占到42%，而到了2016年对661个新药靶点的数据统计显示，这一比例减少到了26%，而五家以上公司开发的靶点由26%增加到36%，2-4家公司同时开发的由32%增加到38%，新药开发的同质化竞争正在加剧，但中国初创企业的差异性、创新型仍然缺乏。

“中国真正开始有大量初创企业也就是几年前，当时最方便的还是做me too切入，风险和成本比较小，操作起来也容易些。”谢雨礼告诉E药经理人记者，在当时的环境下，中国的初创药企做me too仍然是有意义的，由于当时药品审评审批速度较慢，原研进入中国的时间较长、定价较高，给予了这些企业一定的空间。但由于药价政策变化，原研加速入华，中国初创药企同质化的问题近两年逐渐凸显。

原CDE首席科学家、国投创新健康首席科学家何如意在同写意大会上说道，小分子药物的专利保护非常强，如果要突破专利非常困难，而要做创新则需要强大的基础研究支撑；在大分子药物方面，专利保护相对较弱，尽管都针对同一靶点，但做出产品后都拥有自己的知识产权。这也就是为什么中国的公司跟进的很快，不论是大型企业还是小型企业，都不存在太大的跟进障碍，但要做到有差异化、创新强则比较困难。

随着同质化竞争加剧，普遍的观点是上市时间越晚对产品越不利，因而“保三争五”成为目前做me too产品的初创药企首要的做事原则。从国际上的情况也可以发现，除非做到差异化或者创新性强，否则五家之后的me too产品难以获得回报。

目前热门的PD-1领域国内正好已有五家，且在拓展适应证阶段，从上市前四家的财报来看，上市一年左右的时间都获得了不错的收入。但目前国内研发PD-1的项目至少达到30个，海外的PD-L1也正在申报进入中国市场。中国的第一波创新药企则抓住了时机，已经在me too产品上吃到了螃蟹。

王印祥表示，目前国产me too类药物的一个优势就是背靠中国这一巨大的单一市场，仍然有一定的空间，如果是在韩国这样的中小市场，可能同质化的问题会更加突出。“但我们肯定不会看到30多个PD-1上市，中国不需要这么多PD-1。”建信资本总裁苑全红笃定。

“同质化竞争并不一定是坏事”，在不久前科睿唯安举办的一场研讨会上，领晟医疗创始人兼CEO宋燕表示，生物药扎堆的现象从整合产业的角度说最终是一个大浪淘沙、洗牌的过程，最终会有一批做得好的企业冒出来，此前做化药的企业例如恒瑞、科伦也是从仿制、首仿、强仿到me better、创新的发展过程，另一个方面也是为行业培养人才的过程。

02.“要命的是都到了烧钱的临床阶段”

但与第一波创新药企吃到红利不同的是，刚刚“start up”的初创企业则遇到了紧要问题—缺钱。

“2015年到2018年，由于大量的资金进入，行业出现了一定的泡沫。”洪坦说道，当时国内的资金和机构一下增多了，但对创新药的理解不够深刻，制度环境和资金环境使得大量的me too初创药企得到融资发展。

“更要命的是都到了烧钱的临床阶段”，几年前仅需要几千万融资的企业，现在可能需要几个亿来做临床，在资金总量有限的情况下，投资人能投的企业数量下滑，如何“百里挑一”是一个难题，同时也导致了大量初创企业没钱进入临床的困境。

此外，这些企业的创始团队在临床前研发方面或许积累有不少经验，但进入临床的设计和开发阶段后，做起来很吃力，洪坦表示。

值得注意的是，投资人退出机制不完善也是目前创新药企融资困难的一个原因。

从整体来看，中国的创新业态与海外的一大差别就是biotech都有转型biopharma的倾向，缺乏大型制药企业对创新生物医药企业的并购。

“通过上市退出的路径现在已经明确了，但是通过大中型企业并购退出的仍然非常缺乏。”上海瑛派药业总经理包骏向E药经理人表示。包骏拥有在国内外药企多年的BD经验。

他认为，创新药企通过实现上市来让投资人退出的少之又少，而通过大中型企业并购的方式更为现实，同时退出后资金又回到基金手中，再次进入其他项目，形成一个很好的生态。

同写意特约评论员孟八一指出，2018年美国药物研发投资40%来源于大型企业，31%来自于中小企业，中小投资大多投入在临床前、临床一二期，到了稳当的临床三期时大企业投资才会密集投入，因此他认为中小投资是新药研发的关键，同时其更加分散、灵活、敏感，也能随时准备撤资避险。

曼哈顿资本创始人王进也对国内的投资生态提出批评。他认为资本更倾向于进入风险较低的me too产品和公司，寻求稳妥、短期的回报。

“国际大药厂都愿意买一些first in class的产品，而中国的主流资本却投入了一些大公司根本不会买的项目”，王进认为投资人应该多关注早期的、有成为first in class潜质的创新药企，且在早期价格相对便宜，而后期的资金多有大型药企或专门做C轮、D轮的资本接手。

03.Me too难以为继时并购或将到来

但如今国内的大型药企对创新药项目的兴趣依然不大。

“恒瑞的孙总看到一个项目的第一反应肯定是他自己能做，等他做完，就成为了一个me too产品。”当E药经理人记者向一位初创药企老总问起对并购的看法时，他这样回答道。他认为，未来大型药企选择自己研发的方式会越来越难。

王印祥向E药经理人解释道：“首先在产品同质化的情况下，国内的企业还没有动力并购，其次，即使并购，国内企业也只能实现产品的中国价值，还没有能力实现全球价值，而对于一个创新产品来说，中国的价值占全球价值的比例很低，可能只有10%。”

目前，国内me too产品扎堆的靶点有BTK、PARP、CDK4/6、PD-1等等，以及一些差异化的双抗产品。以热门的PD-1为例，国内参与竞争的既有君实、信达等创新生物药企，也有恒瑞、正大天晴等传统制药龙头。

面对传统医药企业的正面竞争，推不动临床的初创药企的优势又在哪里？

王印祥告诉E药经理人，由于创新药企更加专注，其研发效率和资源投入相对会更大，但是在投入花钱最多的临床试验尤其是全球开发时短板显现，这也是寻求合作和并购的动力之一。但对于已经进入后期的创新药企，目前二级市场期待较高、资金较为充沛，因而上市的价值比并购价值更大，同时由于优质并购标的少、估值泡沫的问题，大型企业对创新药企的并购动力也弱。

“等大型药企发现去买一个产品比他自己做要便宜的时候，他就会去并购。”包骏告诉E药经理人，目前国内me too产品以避开已有产品适应证的方式获批上市，通过营销赢得市场，这其中也存在一些超适应证用药的情况，但随着将来医保对创新价值的认定以及谈判模式的成熟，会迫使me too产品去扩更多需要直面竞争的适应证，并进行头对头试验，这对me too产品来说不仅成本提升，难度也会很大，因而这种模式将会难以为继，最终转向更为划算的收购、并购first in class的产品和公司。

尽管并购还未出现，但是创新药企与大型药企合作的例子已经出现。例如信达与礼来的多次合作，目前两家公司正在共同开发多款产品，其中就包括信达的PD-1。又比如与安进达成合作的百济神州。“目前创新药企与大型药企寻求合作的例子越来越多。”谢雨礼也表示自己目前管线中临床前的产品也开放合作。

此外，在大型制药企业中，例如中国生物制药，则选择进入了一些fast follow的初创企业。10月28日上市的亚盛医药的基石投资人就是中国生物制药，而亚盛的细胞凋亡机制的管线进度处在全球前列，且有first in class和best in class的潜质。

但对于目前处于早期的初创企业，在寒冬时节如何挖掘自身价值、安全过冬，仍然是一个现实问题。

04.投资人对创新药的概念转变

“创新药的投资已经进入了深水区。”洪坦表示。

君联资本在2011年就开始投资创新药，应该说是国内较早一批投资创新药的投资机构。

“在那个时间点，投me too类的药品是有意义的。”但到了今天，君联对创新药又有了新的认识。洪坦说道，随着医保政策的调整，未来me too销量的天花板有多高？me too产品的价值不可否认，但其作为创新药的实际临床价值又有多大？随着原研与me too同时降价，竞争格局也会更加激烈。

而对于一些自称me better的项目，洪坦也表示需要仔细甄别，而目前国内的一些me better产品至今也没有与国外产品做过头对头比较，洪坦认为一是由于临床成本很高，二是是否能够获得预期的临床结果也存疑。

尽管一些me better产品的数据相对更好，但在优选资本合伙人陈峰看来，仍然要擦亮眼睛看清楚。他以btk抑制剂伊鲁替尼和阿卡替尼为例，指出虽然阿卡替尼在反应率、CR率上都相对较好，但阿卡替尼入组患者既往接受治疗的中位数为2线，而伊鲁替尼的这一数字为3线，故而阿卡替尼的数据更好也不奇怪，所以二代产品是否确实优于一代也是存疑的。

洪坦表明，过去me too可以称之为创新药，而在今日，投资人眼中的创新药定义也在发生变化并且更加严格。同时，对于一个first in class的项目，也不仅仅着眼于分子结构的创新，还需要看到项目团队的研发体系和综合实力，包括对生物、化学、CMC、药理毒理、转化医学、临床设计和开发的实力也是一并要考虑的因素。

此外，洪坦也认为，未来中国的first in class的项目要着眼于全球，否则仅靠国内的业绩难以支撑其高估值。对此，吉林大学教授、同写意新药英才俱乐部理事长朱迅也认为，未来的十年内，全球的创新药仍然是要靠美国的医保费用来补贴。

朱迅也对此前一波的创新药企表达了担忧，由于其一二级市场估值倒挂，在这一波创新药企完成一个循环时，如果没有通过现有的这种产品和模式得到成功，那么未来行业或许将会被看衰。

但就在几日前，百济神州与安进达成了一项在国内生物医药领域堪称里程碑级的收购案，多少为国内第一波创新生物医药企业摸索出了一条发展的路径，但这条路径显然并不会适用于全部的创新企业，随着内外部环境的变化，倾向于转型biopharma的中国biotech在推临床时遭遇卡壳，投资人对创新的定义更加严格，现时的中国需要怎样的biotech，已与十年前不同。百济神州的收购案，既与其所处阶段有关，显然也与其在商业化、市场准入或全球范围内商业谈判的长板有关。

当然，first in class并非是中国药企的唯一出路。朱迅认为，未来存活下的企业中，60%-70%的企业仍然要做仿制药；30%的企业要做fast follow/me too，以此来解决对国际上最新产品的需求问题。而在论坛中，不少投资人、企业家都指出，新药研发的关键还是要围绕满足临床未被满足的需求和企业自身的优势与定位展开，而面临融资困难的企业要么需要尽早砍掉项目，要么则需要在管线上找到差异化、进行创新。

对于要做first in class的创新医药企业，则需要思索基础研究是否足够、能否有能力实现药品的全球价值、有没有人买单，除此之外，还有监管制度、退出机制的完善。

而在这背后，需要更加关注的现时的药品研发模式。随着如今药品研发成本上升，竞争加剧，药价降低，投资回报率回落，未来是否有足够的回报投入新药研发？是否需要全球范围内寻找一种新的药品研发模式？