临床试验患者脱落，数据收集不足，患者和企业都面临危机，复工复产后如何止损？
新冠疫情打乱了生活和产业节奏，也对医药企业的生产、市场销售、物流配送等，特别是临床试验，都产生了极大影响。图为山东烟台一家生物医药公司的科研人员正在研发新药。图/IC photo
“研发新药就像跑马拉松，是一项长期工程，现在到最后一公里，却发现路断了，病人和企业都面临生死存亡。”新冠疫情打乱了生活和产业节奏，也使新药研发工作受挫。杨明（化名）创立的创新药研发公司近期遭遇困境。 杨明创立的公司2010年成立于江苏泰州，主要研发肿瘤、乙肝及衰老相关治疗药物。他介绍，由于隔离和交通受阻，几乎所有参与临床试验的病人接受诊断、治疗、用药和随访遭遇困难，健康受到极大影响，而病人受试记录不完整，也使临床试验脱节，可能影响整个临床试验以及后续上市申报。不仅如此，原本计划申报上市的药物，也因企业复工延后、现场审查工作难以进展，影响了上市的速度。 上述困境是医药企业面临的共同难题。贝达药业董事长丁列明介绍，疫情对医药企业的生产、市场销售、物流配送等，特别是临床试验，都产生了极大影响。由于医院病人就医受阻，临床试验项目的新病人入组基本停顿，进行中的研究也遭遇药物配送、随访、评估中断。如何应对，是创新药公司普遍面临的问题。 新药研发历经靶点发现、化合物筛选、临床前实验、临床试验、上市审批等阶段，动辄耗时十年，耗资数亿元，Ⅲ期临床试验将药物直接作用于人体，观察其有效性和安全性，是药物申报上市的关键步骤。这一阶段遭遇意外挫折不仅令药物研发时间的延迟，更有可能导致新药研发前功尽弃，企业损失惨重。 患者则是受影响的另一端。以晚期肿瘤患者为例，若已上市药物无法治疗，新药临床试验常常成为患者最后一根救命稻草，若药物有效，患者以月计算的生命得以延长，但疫情之下，众多患者因隔离、交通受阻而无法继续用药，生存希望有可能再次面临破灭。 伴随药审改革，中国创新药企进入“黄金十年”，不少历经数年研发的创新药物有望展现最后成果，将企业带向商业化和盈利阶段，并改变中国癌症病人长期依靠昂贵进口药物的状况。2019年，百济神州、再鼎医药等创新药企均已实现第一个自研药物的商业上市。 然而，疫情将原本顺利的新药研发之路阻断，企业和病人面临前所未有的危机。如何将负面影响降到最低？ “疫情打乱了企业的研发节奏，监管部门应该如何处理？企业和监管部门应该达成共识，对患者知情同意、伦理、数据管理、检查、检验、产品运送等各个方面的问题采取针对性的措施，分门别类地考虑。”一位医药政策研究专家呼吁，药监部门应与企业共同研究推动问题处理。 3月23日，中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组表示，以武汉为主战场的全国本土疫情传播基本阻断。而湖北方面也传出消息，疫情的风暴中心逐步解封，将陆续放开对离汉离鄂通道的管控，至4月8日，滞留武汉的人员也可以凭健康码离开。复工复产将对临床试验恢复进度带来利好，但疫情期间带来的诸如数据丢失等问题，后续还需要妥善解决。 而要更长远地解决问题，中国创新药企仍需修炼内功。疫情考验了企业解决临床试验困境的能力，更暴露了行业早已存在的风险。 扎堆热门领域，依靠资本力量快速、大规模推进产品研发已经成为企业主流思路，创新药企以研发产品数量、药品上市速度作为实力的展现，但至今未能开发出一款真正意义上的全球创新药。突发危机的冲击终将淡去，疫情过后，创新药研发还是一切照旧吗？ 1月23日，武汉宣布“封城”，不仅市内公共交通停运，机场、火车站等进出通道也暂时关闭，市民被要求不可离开武汉。随后，湖北省其他城市相继采取类似政策，全国开启居民隔离、物流停运、停工停产模式。 新药临床试验直接面临病人脱落难题。脱落指受试者因各种原因不能完成临床试验全部流程，超出一定比例的病人脱落将导致临床试验不能按计划完成，新药研发失败。 物流成了临床试验的第一道难关。“我们有20多个白血病病人在湖北，我们想自己把药送过去都送不到，想尽千方百计，找了各种快递公司才把药送到他们手上。”杨明介绍，尤其需要注意的是，受试患者多为无药可医的晚期肿瘤病人，物流受阻，不仅临床试验受影响，患者也直接面临生死关口。 “我们有一项全球多中心的三期临床试验，已完成病人入组，在收尾阶段，现在主要是随访、评估和病人后续用药，病人分布全球多个国家，包括中国，如武汉也有三个病人。疫情发生后病人用药配送遇上很大困难。临床研究中药物配送有非常规范的规定和要求，但现在这个系统已经停摆，我们只能和PI（临床试验负责人）商量，通过邮政快递把药送到病人手上，以保证病人的继续用药。”一位浙江抗癌药研发企业董事长介绍。 而用药也只是整个临床试验的一个环节。药物临床试验是评估药物安全性和疗效的过程，目的是为药品注册申请提供证据，因此，试验必须在指定地点进行，由药企、医生、第三方合同研究组织（CRO）等多方参与，并由专门的人员按照预定方案，对患者的检查、用药、治疗情况进行详细数据记录和分析。 由于医院诊疗秩序被打破，患者检查、信息收集都难以开展。“这次疫情中临床试验的突出问题就是，受试者不能按照原来规定的时间、地点去临床机构进行随访和治疗了。首先，患者可能非常担心，不敢去医院，即使去了医院，大量的医院资源向疫区支援，也不太可能正常地进行临床试验。”CRO企业缔脉生物医药科技(上海)有限公司创始人兼董事长谭凌实指出。” 王利民是一位临床协调员（CRC），他介绍，在临床试验中，其工作主要是为医生提供协助，例如整理病例、数据，在武汉地区，大约40%-50%的临床研究者都陆续前往支援疫情，临床试验只能暂停，而在其他地区，也有约50%的医院拒绝其到场工作，导致临床试验的各项程序无法展开。 王利民介绍，该公司负责的项目中，大量计划开展的临床试验已经停止招募病人，而已开始的临床试验则前途未卜，“我们只能尽一切努力避免患者的脱落率增高，但脱落是不可避免的”。 这引起新药上市进程的整体减慢。国家药品审评中心临床试验登记信息与公示平台显示，正在进行中的临床试验超过5000项。行业预计，计划开展的临床试验将延后至少两个月时间，而处于关键期的临床试验，由于部分病人和环节受到影响，导致整个系统工程受挫，可能直接面临失败风险，并引发患者生命健康等伦理问题。 一些企业甚至面临致命打击。三期临床试验是新药研发成本最高的环节，对创新药企来说，研发成本往往占其总成本的50%以上。一款药物的成功上市可能使企业从亏损转向盈利，而研发失败则意味着巨额成本付诸东流，杨明称，整个行业面临“生死存亡”的严峻挑战，有的可能还是“前功尽废”的损失。 “一项临床试验停止了，病人怎么办？对企业来说，哪些临床试验可以‘救回来’？哪些只能废止？需要监管部门与企业把各种各样的问题梳理出来，制定原则，为申办者、研究者、CRO等等作出指导。” 一位医药政策研究专家提出，医药行业受政策导向明显，在临床试验研究收到疫情影响、行业发展遇到困境时，监管部门可作出积极应对。 该专家指出，患者在临床试验中断中受影响最大，特别是肿瘤患者，可能直接影响生命，因此，当务之急在于解决临床试验中患者的用药难题。 “这次疫情凸显了药监系统建立临床试验数据管理网络系统的必要性。如果能利用网络系统，改变临床试验模式，不仅可以降低试验成本，在出现疫情的情况下，即使医生和病人都在家，也可以通过网络技术方式指导用药，解决疾病问题。”该专家认为。 中国医药创新促进会近期发布的《关于减轻疫情影响推动医药产业健康发展的建议》具体提出，当前疫情下，可以由相关医疗机构开通受试者访视专用通道，或者采取电话或视频随访方式;鼓励 GCP 机构和伦理审查采用远程办公方式，网上提交资料，召开网络伦理会议等。 针对疫情导致的临床研究试验方案执行存在偏差、研究信息与数据记录、收集不及时、不完整、短时缺失、试验停顿后如何恢复、病人疫情间随访脱落处理等等各种问题，如何在保证科学性的基础上进行补救？如何修改完善试验方案？有哪些原则和措施？上述专家建议，由药监部门组织专家研究制定相关政策，提出指导性意见，明确数据能否被采纳的标准，如何进行补救的措施，并明确可以接受补救的数据和后期证据要求。上述《建议》亦指出，药监部门要对补救试验过程中有弄虚作假行为的应依法给与严肃处理。 在中国，药品临床试验须在有资质的医疗机构实施，临床试验的恢复还有赖于医疗机构尽快复工。疫情期间，多数医院为避免交叉感染，肿瘤科等科室运转受到影响，一些临床试验的开展遭遇困难。目前，医院的工作正在缓慢恢复中，而参与肿瘤用药试药的患者亟待临床试验的恢复。 百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨建议，希望主管部门尽快出台文件，指导医疗机构有步骤地复工，帮助医疗秩序重回轨道，尤其是具备临床试验资质的医疗机构，应尽快恢复日常工作和临床试验进程。 “临床试验研究的恢复与补救涉及到多个试验主体之间的合作配合以及法律责任关系，无论申办者与研究者、研究者与CRO、申办者与医院伦理委员会等等，在恢复和补救临床试验的过程中，都应该以保障病人和受试者的利益、保证试验科学为核心，同时中国创新药企正处于成长期，遇到疫情这么大的公共卫生事件，不仅需要各方同舟共济共同研究解决存在的问题，更需要通过克服困难而共同提升临床试验研究的能力。”前述医药政策研究专家指出。 事实上，疫情不仅打破药品临床试验秩序，也使新药注册上市前的现场核查工作无法顺利进行。现场核查包括药品临床试验管理规范（GCP）核查，以及生产质量管理规范（GMP）检查，前者在临床试验医疗机构进行，后者在药企生产基地进行。 “受疫情影响，监管部门人员不能到现场进行核查，这可能导致一些创新药企的GMP检查无法如期进行，我们建议可以在非常时期利用在线视频的方式进行GMP检查，从技术手段上摸索出一个解决方案。”吴晓滨介绍，GMP检查主要针对企业生产原材料和生产设备，监管人员实际上可以通过远程方式指导工厂开展。 丁列明则补充，药品现场检查是动态和长期过程，不仅药品上市前要进行，上市生产后还要开展。因此，在目前这种特殊情况下，审批部门可考虑由药企给予承诺，暂免现场核查，药品有条件批准上市，等疫情过后，再补做现场核查。 事实上，继新药审评积压之后，现场检查效率低下成为影响新药上市进程的又一因素，其主要原因在于监管部门现场检查人员和经验不足，疫情使这一问题再次凸显。 对此，上述《建议》也提出，应建立以风险管理为指导的现场检查、核查制度。一个可以参考的例子是，美国FDA2011年就建立了基于风险的临床监查策略指南，其核心在于建立基于风险的医疗产品临床试验监查计划，提高临床试验质量。该指南承认能支持临床试验监查方法的经验数据，并将监查方式分为现场监查和集中监查，通过集中数据比对分析，可通过集中监查方式找出存在较高风险的临床机构，使现场监查更有效率。 疫情考验了整个国家和各行各业的抗风险能力，对于本就存在高风险的新药研发来说，应对突发事件带来的毁灭性打击，仅依靠监管外部救援难以解决根本问题，创新药企还需增强自身应对能力。 中国新药研发处于加速竞争阶段，创新药企往往同时开展多项临床试验。例如，肿瘤免疫PD-1药物自2019年起开启适应证竞争，相关企业信达生物、君实生物、百济神州、恒瑞医药等均有超过十个临床试验同时进行，其中多个为3期临床试验。 临床试验进展是企业研发能力的象征，但在突发情况下也为企业带来潜在风险。百济神州在其近期公布的2019年财报中披露，疫情对其包括商业销售、药政沟通和检查，以及临床试验患者招募在内的中国业务带来一定的负面影响，取决于疫情的发展范围和持续时间。 前述医药政策研究专家指出，临床研究涉及到多个主体之间的合作配合以及法律关系，例如与CRO机构的合作、与医院伦理委员会的沟通，中国创新药企仍处于成长期，在这些问题上的处理能力有待提升。 伴随疫情在全球蔓延，创新药企或将面临供应链危机。复星医药董事长陈启宇认为，全球疫情蔓延之下，未来一段时间，整个医药行业的供应链、供应能力都将经历考验。 财新记者了解到，目前部分创新药物虽然实现中国本土研发和生产，但其生产所需的原料、辅料、一次性反应袋等仍需依靠进口。“目前我们有半年左右的备货，但是万一全球疫情持续半年以上，那生产就会受到影响。”一位生物医药企业高管告诉财新记者。 疫情亦折射出资本市场中的一些乱象。新冠疫情爆发以来，多家上市公司宣称具备有效药物、疫苗生产能力，被指借疫情烘托股价。例如，博瑞医药、海南海药、物产中大集团等先后宣称具备新冠潜在有效药物瑞德西韦生产能力，后被查明信息不实，遭证券交易所通报批评。 对具备实力的医药创新公司，疫情或也带来机会。一个典型的例子是，疫情爆发后，智飞生物、康希诺、斯微生物等疫苗研发企业由于先前技术储备，得以快速参与政府组织的新冠疫苗研发工作，建立行业壁垒，并在资本市场受到追捧。 上述生物药企高管亦介绍，尽管二级市场持续低迷，但具备研发实力的创新药企反而获得更多境内资本支持，并增加了投融资机会。2月5日，君实生物宣布，拟出资1000万元参与斯微生物A+轮融资，后者利用其mRNA研发平台，在本次疫情中与疾控系统合作研发新冠疫苗。近期，复星医药与技术平台公司BioNTech达成mRNA新冠疫苗技术开发合作。 陈启宇解释，疫情为中国创新企业提供新的发展思路。例如，中国创新药企在疫苗领域涉足不多，此次疫情提示，应该在全球寻找新技术，希望未来实现疫苗研发的全球同步开展，此外，目前国内药企研究重点集中在肿瘤领域，但未来应将抗病毒药物研发纳入长期研究体系和战略布局中。
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