主 题：新版《药品注册管理办法》修订情况介绍

 

主讲人：李江宁处长 国家药品监督管理局注册司综合处

主持人：宋瑞霖会长 中国医药创新促进会

（以下文字内容根据录音整理完成，如有疏漏欢迎指正）

本期会议就新版《药品注册管理办法》（以下简称“办法”）进行解读，同时就修订过程中的想法、变化以及下一步的工作，和业界的同仁做沟通交流。

关于药品注册管理办法修订背景

贯彻党中央和国务院要求，落实“四个最严”的要求，坚持以人民为中心的发展理念。随着医药行业新技术的发展、新行业组织形式的出现，出现了新的趋势和需求。在新时代、新技术、新要求的背景下，开展了这次修订工作。

党中央国务院和局党组非常重视药品的安全工作，在整个办法的修订过程中，把提高药品质量、鼓励药品创新、提高药品的疗效和安全水平，作为一个核心出发点和立足点。随着产业的发展、监管理念的不断变化，以及对于药品安全和质量认识的不断深入，出现了一些新的理念和方法。在药品的审评、审批、注册管理和日常监管工作中，把这些新的理念和新的方法融入到日常工作中，使整个药品行业的发展更有活力、更有创新。

自2015年药品审评审批制度改革启动以来，已取得一些成效，如2015年7月22日的“临床核查”，开展“持有人试点工作”，通过42号文件进一步释放了创新的活力，通过《疫苗管理法》进一步完善了疫苗的监督管理的机制和体制，包括对药品管理法的修订，药品管理的体系进一步得到完善和加强。

随着新技术的出现，如新的治疗方式、新的产品制造方式、中药现代化、以及PD-1和PD-L1等药品的出现，需要建立一个更加完善、更加有能力、更加强大的审评审批机制和体制，来保证创新药品能够及时应用到临床；需要对现有的药品注册管理体系、标准、方法乃至工具进行进一步的优化和完善。

我国建立现代药品监管体系的时间并不长，医药产业的发展时间也不长。我国的医药产业作为医药卫生事业的物质基础，对国家人民寿命的延长、生活质量的提高，都起到了非常重要的积极作用。

但是长期以来，随着医药产业的不断发展，医药产业对药品注册管理体系的一些新的诉求和新的需求也逐渐出现。当前的药品注册管理体系，开始凸显出一些时限长、进程不可预期、部门责任不清晰、红头文件多、不系统等问题。尤其对创新企业来讲，目前的药品注册管理体系，可能还不太适应创新型产品的上市和进一步的推广。当然，这也离不开全球化的因素，随着我国医药产业的不断发展，加入ICH后逐步和国际接轨，进入国际的标准体系，用国际的理念、方法、工具来评价药品，这都需要对现有的工作机制进行调整和完善。所以，基于前面说的这些要求和变化，其实在整个办法的修订过程中，进行过很多讨论。

从2015年开始启动修订以来，六次公开征求意见，期间内容发生过很大的变化。这是对药品注册管理办法定位的思考和再认识的过程。药品注册管理既包含着行政管理，需要有一套相对稳定的制度体系和原则，同时还要适应不断变化的行业，不断出现的新技术和新成果，不断应对新的安全风险。从技术角度来讲，药品注册和审批必须要具有一定的灵活性，如何在办法里面去体现这种稳定性和灵活性的平衡，这也是我们在整个修订过程中非常焦虑且必须思考的问题。

关于新版注册管理办法的修订思路

随着药品审评审批制度改革的不断推进，对药品注册管理和药品审批工作本质的不断认识，对创新规律的不断认识，新一版办法比老一版在条例上减少了49条，但是增加的内容非常多，所以通过办法要搭建一个药品注册管理法规，尤其是技术法规的体系。

现在的条例以框架性为原则，突出管理属性，涉及技术具体要求的指导原则和行政类规范不再放入正文。在实践中，这样可以更好地进行调整。但是在注册管理办法中留出了一些接口，方便后面注册管理的技术指导原则、审评标准、工作程序的发布和调整。

整个修订过程中，严格贯彻“四个最严”的要求和国务院关于“放管服”的新理念。

在整个注册管理办法的修订过程中，非常注重科技手段的应用，奠定整个药品全生命周期管理的信息化基础，如建立了药品品种档案。

强化研究环节的要求，提升研发质量。以前药品研发很多问题是出在研究环节，因为种种原因，我国申报质量和研发质量与国外相比具有差距。经过药品注册审批改革的这几年，研发环节被认定是药品注册管理的一个重点环节。新版注册管理办法，在监督管理和法律责任部分，增加了很多关于临床试验管理的要求。

强调信息公开，形成透明注册体系。

通过信息公开，形成更加透明、开放以及多元化参与的注册管理体系。通过注册审评审批的依据公开、注册审评审批的过程公开和注册审评审批的结果公开，来达到这样的结果。

临床试验结果的公开，在国际上是一个非常常见的手段，但是在中国是一种尝试，虽然进行了临床试验的登记，但是对临床试验整个过程和临床试验的数据，目前还没有做到真正的公开。临床试验结果的公开，其实对提高临床试验研究的质量，对业界和科学家及时发现临床研究过程中的一些风险，对药品上市后对不良反应和预警信号的发现都具有重要作用。因此，作为一个尝试性的措施体现在新版注册管理办法中。

关于新版注册管理办法的指导思想

第一是风险管理。通过风险管理，基于对风险的审评、检查和检验的工作模式，降低药品注册管理中各方的成本，提高药品审查或者审评审批的效率，控制主要风险。在药品上市后的变更管理制度中，实施基于对产品影响风险程度的分类管理，大变更要经过国家药品监督管理部门的审批后才能实施，中等变更要在省级药品监督管理部门备案方可实施，小的变更由药品上市许可持有人或者药品上市申请人验证以后，可以自行实施。基于这种对产品质量影响的变更分级的管理，科学界定了了药品上市后各方的责任，包括审评审批部门、省级监管部们，包括其是上市许可持有人的责任。当然，这样的分级管理，要有一个明确的变更分类标准来指导各方按照同意的标准来对变更的级别进行划分，这也国家局正在努力做的一项重要工作，难度很大。

第二是基于患者利益的附条件批准。药品注册管理，包括药品审评审批的最终目标，是要保证药品的可及性，尤其在当前临床和患者对新药、好药的需求越来越大。随着社会不断发展，一些特殊用药群体，如罕见病群体，诉求越来越被重视。从保障急需的角度出发，在注册管理办法中，把这种情况纳入到四条通道里面，将附条件批准进一步规范，这是新的注册管理办法的一个特点。其核心目标就是为了保障患者的利益、保障药品的可及性。

为了鼓励新产品尤其是有突破性的科研成果，及时转化为药品，在药品注册过程中，可以提前给予辅导，对突破性的研究成果进行早期辅导，使其尽快进入审评审批通道，尽快上市，造福于患者。

本次新冠应急药品的审批中，提出了“研审联动”，整个审评团队帮助研发团队指出他们的不足，帮助他们解决问题，极大地提高了药品审评审批的效率。但是这种工作模式只能针对一些突破性疗法的药品，不能针对所有的产品。在整个办法的修订过程中，以临床导向来支持药物创新，形成适合和符合中药特点的专门注册管理和审批的科学体系。能够让药品注册管理体系为应急保障多做贡献，同时也要对标国际鼓励多中心研发和国际多中心研发。

新版注册管理办法的主要变化

新增内容19项。包括上市许可人持有制度、年度报告制度、鼓励创新制度、关联审评审批制度等一系列制度内容。

优化程序17项。明确了涉及药品注册、审评、审批和检验的国家局及直属单位的事权；明确省级药品监督管理部门在注册管理中的事权；明确药品技术指导原则发布的事权；优化了注册检验的程序；明确了上市后变更和注册过程中变更的程序。

六项制度不再实施。新药监测期制度在新版注册管理办法里没有再提及，之后条例中会进一步明确；新药证书不再发放；对复审程序进行了优化；提出新药的特殊审批程序；其它技术性的内容，以及专利链接和数据保护。

通过新的注册管理办法的实施，目前基本实现了以下效果：

药品注册管理体系更加完善，参与药品注册管理各方的责任进一步清晰：

国家药监局主管全国的药品注册管理工作；注册司负责建立药品注册管理工作体系和制度，制定药品注册管理的规范，依法组织药品注册审评审批以及相关的监督管理工作；

国家药监局局药品审评中心，对药品的临床试验和药品的上市申请以及补充申请进行技术审评，同时承担药品技术指导原则的制定工作；

药品检验机构，承担药品检验工作，制定药品检验过程中需要遵照的技术指导原则和工作程序；

药典委，负责国家标准的制定和通用名的管理等工作；

药品注册事项，包括许可事项、备案事项和报告事项三类。

许可事项包括药物临床试验、药品上市申请、再注册和GLP资格认证；补充申请这一项，后续会通过单独文件的形式，明确中化生三类药品的补充申请事项的名称和具体的技术要求。

备案类事项，对不对药品质量产生重大影响的变更进行备案管理，还包括生物等效性实验备案、GCP机构备案。

报告事项，对于报告类变更和临床试验过程报告，后续将会通过新文件的形式明确。

关于药品注册分类体系

在化学药、中成药和生物制品三类药品里面，按照药品的创新程度不同，分别提出了改良新、创新药和仿制药；新版注册管理办法没有再提进口药的概念，将它明确为境外生产的药品。对药品的审评审批不再关注是境外进口的还是非进口的，关注的是在哪生产的，更加明确了药品审评审批工作的本质和关注点——生产体系、研发体系和研发质量。

关于药品沟通交流制度

此前发布过药品沟通交流的管理办法，是药品审评审批制度改革的一个重要内容。这个办法实施以后，对方便注册申请人和审评机构之间的交流沟通、规范交流沟通行为起到了非常好的作用。

在药物临床前研究过程中可以进行申报前交流；在药物临床试验审批过程中，可以提出沟通交流；在药品临床试验过程中，可以按照突破性治疗药物的通道进行提前的辅导；在药品上市的申报过程中，可以提出沟通交流等。可以在7个环节提出沟通交流，方便了药品注册申请人和审评机构的交流方式。

关于药物临床试验管理

对临床前研究、申报和审批、临床试验实施过程中的管理、以及上市后补充临床实验申请的管理作出了明确要求。

关于药品上市路径

根据药品研发程度，提出了不同的上市路径：一是完整的上市路径，即新药的上市路径；二是直接申请上市路径，主要是指仿制药上市路径。

随着OTC产业的发展，以及公众自我药疗的需求不断提高，大家对OTC的可获得性、对OTC审评的便捷性提出了更多要求。新版注册管理办法修订的目标之一是专门提出加强公众用药可获得性，在药品上市的路径里面提出了OTC的注册路径，属于直接申请上市路径环节。药审中心、评价中心正在开展处方药和OTC药品转化指导原则的修订工作。

在之前的药品审评审批工作程序里面，注册检验和现场核查是两个非常占时的环节。对于创新药的生产企业来讲，通过注册检验，把药品的标准固化下来，允许药品注册申请人在注册受理前进行注册检验，这就是业内说的“串联改并联”。注册检验，承担着两个任务，一是对创新药，其主要功能是通过注册检验形成质量标准；二是对仿制药，其主要功能是对药物是否符合已上市药品的标准进行确认。注册检验对创新药和对仿制药具有不同的意义。

注册检验前置，并不意味着只检验这一次。对创新药来讲，注册检验承担着一个标准固化的过程，形成质量标准的过程，但是在受理前还没有经过药品审评机构的技术审评；如果在审评过程中，药品审评人员认为还有疑点，或者还需要进一步研究，申请人有可能需要重新检验或者补充检验。在现场核查过程中，核查人员认为有些问题需要通过检验来进行确认的，也可能在核查过程中进行抽样送检。

“串联改并联”并非就这一个环节只检验一次，只是这些环节可以由注册申请人根据自己产品的实际情况进行安排，以减少发补、减少重复检验或者减少发补检验。因此，研究资料的完整性和质量是非常重要的。

新版注册管理办法，正式明确了处方药和非处方药注册的转换制度。

OTC的上市途径有三类，一是通过药品注册申请直接提出上市；二是已上市的处方药，经过评价以后转成OTC；三是对现有OTC药品的改良，在改良基础上再申报OTC。针对这三类途径，后续会出具体的技术指导原则。

关于药品加快上市注册制度

突破性治疗药物：获得了突破性治疗药物的资格，在审评过程中会采用提前介入的方式或者是增加沟通交流的方式，给药品申报和研究提供更多的指导。

附条件批准：指按照新药申报上市的药物，在临床试验阶段，通过初步的研究发现其具有疗效，为了保证临床患者及时得到药品，可以在临床试验没有完全完成的情况下批准上市。但是附条件批准还是要按照要求在上市后完成相关研究。

优先审评审批：必须要在NDA阶段提出，不能在IND阶段提出。

特别审批：实际上并不是一个常态的审批，如在这次冠状病毒的情况下，在特殊情况下才有可能启动。特别审批的定位就是为了满足应急的需要、重大公共卫生事件的需要。特别审批是程序上的加快，在一定程度上条件的减免，但并不是一个授权使用。

关于药品注册核查

注册现场核查包括注册生产现场核查，本质是对药品注册申请人的申报资料中的条件、硬件、软件进行现场核实性的检查。目的是为了核实药品注册申请资料的真实性。是为了核实药品申请人是否具备所申请药品相应的商业化生产条件，同时也达到检查药品研制数据合规性的目的。

注册现场核查与GMP检查不同，是全体系的核查，通过注册的生产现场核查以后，并非具备了GMP的生产条件或符合GMP的要求，这是新办法中明确提出的。注册现场核查和原来没有太大的区别，包括研制现场的核查、生产现场的核查，还有延伸检查和有因检查。延伸检查主要是针对上市药品的注册申请人所用的原辅料供应商进行延伸检查。有因检查是在审批过程中，基于其他的一些可疑原因需要提出的检查。

注册核查启动因素是基于风险的检查和核查。

风险分两类，对于创新药必须进行现场核查；对于仿制药，企业生产过同剂型药品的，有可能获得注册现场核查的豁免。

是否决定开展生产现场核查：一是取决于品种，二是取决于工艺。越成熟工艺的品种，获得现场检查豁免的可能性越大；三是设施设置，四是既往检接受检查的情况，五是审批的需要。

研制现场核查基于三个因素。一是审评需要，核查研究质量。提交的研究资料越全面、规范、数据逻辑合理、质量好，获得豁免检查的可能性就越大；二是药物研究机构既往接受检查情况。如果委托的研究机构，之前成交的项目、接受检查，提出的问题比较多，就有可能得到检查。但药品的创新程度是一个重要的考量。

实施机制还是由药审中心发起，由核查中心实施。

药品注册核查和药品GMP检查，是否可以同时进行？

药品注册管理办法和药品生产监督管理办法是同步修订的。对于创新药，注册现场核查和上市前GMP检查同时启动，由核查中心和省局同时进行，确保核查的三批是在GMP条件下生产。对于仿制药，核查和检查是基于风险而启动。如果企业从未生产过申报剂型或产品，或必须进行注册现场和生产现场核查，可由省局同时进行GMP检查。这个过程是灵活机动的，企业可在注册申请和检查过程中，做好和省局的协调工作。

关于药品注册检验

药品注册检验对于创新药来说，是形成标准的过程；对于仿制药来说，是标准符合性确认的过程。

对于创新药企业，检验能否通过取决于研究质量和审评员的技术判断。在事权上，没有进行大的调整，中检院主要承担创新药和境外生产药品的注册检验，省所主要负责国内境内生产的仿制药的注册检验。

关于药品注册检验的流程，有60天或者90天两个时间。受理前启动的，即检验完成再受理；受理后启动的，即受理完成以后，经过初审40天，再启动注册检验。检验核查可以同时进行，但是注册检验并不排除后续的有因检验。

关于生产工艺、质量标准、说明书和标签管理

新修订的药品管理法，将药品生产工艺质量标准和说明书作为药品批准证明文件的附件提出。意味着，生产工艺质量标准和说明书是经过药品监督管理部门批准的一个法定文件，具有法律效力。生产工艺的管理是由申请人提出，在审评时核准，批准时作为附件，纳入药品品种档案，进行上市后更新。这些批准证明文件及其附件所载明的内容，就是今后变更管理的对象和基础。

对于变更管理，新修订《药品管理法》作出了更为科学的规定：对于重大变更，要批准后才能实行。药品上市后变更指导原则，按照中药、生物制品和化药分开规定。技术指导原则里会明确重大变更、中等变更和微小变更情况，为今后进一步完善生产工艺变更管理奠定良好的基础。

关于关联审评审批制度

随着56号公告的发布，关联审评审批制度框架、流程和基本要求已经明确。为了解决原料药垄断的问题，以及为了进一步提高申请人的便利，提出了两个灵活性的制度安排：

一是：仿制境内已上市药品的原料药申请，可以提出单独的技术审评要求。这样也同时达到了扩大原料药的供给，让制剂的生产厂家有更多的选择，来达到缓解垄断的目的。二是：很多原辅包的供应商出于技术保密的要求，不愿意提供技术资料进行登记。在56号公告和新办法里已提出，可随制剂在注册申请时一同提交登记。

这两个灵活性的制度安排是新办法里的亮点。这次办法中很多灵活性安排都是从申请人的角度来考虑，这也是“放管服”的体现。

关于变更管理

新办法里有三个地方提到了变更：

一是关于临床试验期间的变更。在临床试验期间，申办方发现有可能影响受试者安全隐患的时候，提出临床试验方案的变更，要进行补充申请。但是如果只是对临床试验方案的微调，微调既不影响受试者安全，也不影响对试验数据的分析方法和分析标准，可自己评估以后实施。

二是关于上市审评期间发生的变更。在药品注册申请在上市审批期间，如发现前面的研究资料可能存在问题，需要重新提交，改变之前提交的资料，这样的变更是不允许的。但如果是补充资料不按此规定处理。

三是关于药品上市后的变更。重大变更要经过审批，其他的要经过备案或者企业自己执行。把重大变更的界定变成一个技术概念，通过设定技术指导原则来划定评价标准，由上市许可持有人自己或者由上市申请许可人自己进行判断、提交和变更。上市后变更中变更药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容，即包括注册证、工艺、说明书和标签的变更，都需要上市许可持有人和注册申请人，按照指导原则进行自主判断。任何条件的变更都需要经过充分的研究和验证，来充分的评估和判断变更可能对药品的质量、安全和工艺质量可控性的影响。包括微小变更，也需要按照验证的有关要求，由上市许可人自行实施，通过年报制度进行体现。

关于补充资料管理

对于临床和上市过程中发现的安全性的新发现，可自行补充资料；第二种是按要求补充资料；对于临床实验期间的补充申请，如果实验方案要发生很大的变化、或者已经存在实质性缺陷、无法补证的，需要重新进行试验，不得补充资料。

关于争议的解决

目前建立了由院士、知名专家、学者以及临床医生专家委员会，在药品审评结论后进行复审。将原来审批后的复审程序调整到审批结束前，这样会比原来的工作更科学，可以有效解决申请人争议。

明确各环节工作时限

明确各环节工作时限要求以及起点和结点，实现总体时限可预期。各部门制定具体的工作时限，优先审评审批时限另行制定。对于补充资料、核查整改以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等，申请人所占用的时间不计入时限情形。

增加监督管理条款

2015年药品审评审批制度改革以来，原辅包企业和制剂企业之间的关系发生了变化，制剂上市许可持有人有更强的话语权，需要对原辅包负责。

不再发放原辅包注册证，原辅包企业需要通过制剂企业的关联审评审批才能确认。

通过这次药品审评审批制度改革和注册管理办法修订，企业间的关系比原来更加紧密，从之前的产业链变成以制剂生产企业或制剂上市许可持有人为核心的供应链。

制剂上市许可持有人需要对其整个供应链上的各个环节加强管理，包括研发、生产、供应商、上市后的管理，以及销售、药物警戒和ADR的搜集等。所以制剂上市许可持有人成为了真正的核心和主体。在这个过程中，需要整个产业界进一步加强沟通，尽快达成共识，紧密合作。