1 前言

为什么几乎所有大型制药公司、医疗器械公司和CDMO都对FDA的法规和指南奉若圭臬，对于FDA的号令莫敢不从，对于FDA的检查高度重视？这是因为美国市场是任何一个雄心勃勃的制药机构都不能忽略的领地，公司励精图治开发出来的产品，想要收获丰厚的回报，都必须跻身美国市场，分得这个巨大市场的一块蛋糕。而要想实现这一目标，上市前都必须通过FDA的审批，上市后都必须接受FDA的检查。不仅制药公司如此，负责原料药和成品药生产的那些CDMO，包括为这些CDMO提供原材料的那些更上游的化工企业，它们也同样需要接受FDA的法规和监管。在这篇文章里，我们可以简单地了解一下FDA是利用什么样的法规系统号令天下的。

2 FDA使命

要了解FDA法规以及监管条例，应该首先从FDA使命说起。

FDA通过确保人类药和兽药、生物制品和医疗器械的安全性、有效性，以及食品供应、化妆品和辐射产品的安全来保护公众健康（当然这里的公众健康指的是美国公众）。

FDA 还负责监管烟草产品的制造、营销和分销，以保护公众健康并减少未成年人的烟草使用。FDA 帮助加快创新，使医疗产品更加有效、更加安全，并且能为使用者负担。同时，FDA帮助公众获得他们使用医疗产品和食品所需的准确、基于科学的信息，以此来促进公众健康的保障。FDA 在国家反恐能力方面也发挥着重要作用。FDA 通过确保食品供应的安全和促进医疗产品的开发，应对天然的或人为的公共卫生威胁。

3 FDA 执行的法律

•1938 年《联邦食品、药品和化妆品法案》（The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，简称FD&C）：FD&C 法案彻底改革了公共卫生系统。除其他条款外，该法还授权 FDA 要求提供新药的安全性证据、发布食品标准以及进行工厂检查。

•1962 年的 《Kefauver-Harris 修正案》（The Kefauver-Harris Amendments）受到欧洲沙利度胺（thalidomide）悲剧，以及 FDA 阻止该药物在美国上市的警惕（Thalidomide未能得到FDA的审批授权在美国上市）的启发，加强了药物安全规则，并要求制造商证明其药物的有效性。

•1976 年的《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments）是在美国参议院发现有缺陷的医疗器械导致 1万人受伤，包括 731 人死亡之后发布的。该法律将安全和有效性保障措施应用于新设备。

•《家庭吸烟预防和烟草控制法》（The Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act，简称为《烟草控制法，Tobacco Control Act》）于 2009 年颁布，授权 FDA 监管烟草产品的制造、分销和营销。

如今，FDA 每年监管价值 1 万亿美元的产品。它监管所有引入州际贸易或在州际贸易中出售的食品和食品成分，但肉类、家禽和一些鸡蛋和鲶鱼（由美国农业部监管）除外；确保所有药物、生物制品（包括血液、疫苗以及细胞和基因治疗产品）、医疗器械以及动物药物和饲料的安全性和有效性；并确保产生辐射的化妆品、医疗和消费品不会造成伤害。

4 FDA 可动用的行政机制

FDA 采用多种行政机制来执行一项行动:

•FDA检查和 483表

FDA 的监管事务办公室 (ORA，The Office of Regulatory Affairs) 负责对受监管公司的检查。在这些检查期间（可以是提前通知的，或突击的），如果 ORA 调查员观察到他们认为可能不合规的情况，他们会在 FDA 483 表格中列出观察结果，并将其提交给公司管理层。FDA 调查员接受过专门培训，可以确保在FDA 483 表中清晰、具体而且突出重点地描述观察（Observations）。根据调查员的判断，观察到的状况表明，食品、药物、设备或化妆品已经掺假，或正在准备、包装或保存的条件下可能掺假或损害健康时，就会列出观察。

483 表是一项强制措施，原则上强烈建议公司作出回应，并以书面形式表明其纠正措施计划。在许多情况下，受检查组织对 483 表的及时、合理、有效的回应将对观察结果产生补救，正确解决不合规问题，在这种情况下，FDA 无需采取进一步的执法行动。否则，可能会招致更严厉的监管举措，例如警告信。

•警告信 Warning Letters

当 FDA 发现一家公司严重违反 FDA 法规时，他们会通过一封信通知该公司，指出其违规行为，例如不良的制造实践、产品功能声明的问题、监管许可的问题，或不正确的使用说明等。警告信是用来激发公司自愿遵守的。对于不幸接受到警告信的机构来说，时间至关重要。公司有 15 个工作日的时间来回复警告信，说明公司将采取的纠正措施（corrective actions）。如果一家公司不对警告信回应，可能会导致扣押seizure、禁令injunction，或其他执法行动。警告信的基本要素非常简单。它总结了在 FDA 检查、标签审查、不良反应报告、召回或其他一些潜在事件中发现的事实或情况。警告信里会明确指出，这些事实或情况导致收件人的产品被掺假或贴错标签，并描述了导致违规行为的事实。

•负面宣传 (Adverse Publicity) 和召回 (Recall)

对于产品缺陷的消息来源通常有几种：1）公司发现问题并联系 FDA，FDA 检查制造设施并确定召回的可能性；2）FDA 通过各种报告系统（例如 MedWatch 和/或疾病控制与预防中心 （CDC，the Centers for Disease Control and Prevention）接收健康问题报告；  3）在某些情况下，FDA 会监控公司的网站和社交媒体。值得注意的是，召回大部分是公司的自愿行为。在许多情况下，公司会发现问题并自行召回产品。但在某些时候，公司会在FDA 提出疑虑后召回产品。尽管FDA 很少强制召回，3 但在任何情况下，FDA 的职责都是监督公司的策略并评估召回的充分性。当 FDA 认为有害产品已在公众中蔓延时，他们将通过正式宣布召回消息的方式保护公众，通常选择的行动方案是利用新闻媒体。

•扣押Seizure

严重的违规行为可以招致产品被扣押。扣押是一种司法民事诉讼，专注于单一违法商品。正如 FDA 所述，“法院通过向美国法警发出动议和逮捕令，命令扣押货物。当法警没收了货物，这些货物随后成为法院的财产。” 关于扣押，FDA 会向产品所在州的美国检察官建议扣押。在美国检察官同意启动扣押行动后，便会向联邦法院提出指控。随后，“法院书记员签发了‘逮捕’（扣押）产品的逮捕令。通常，美国法警机构将负责扣押的行动。

•禁令Injunctions

禁令（injunctions）是法院发布的民事限制措施，旨在减少州际贸易中不合规产品的流动，并纠正公司的不良状况。4 禁令与扣押的不同之处在于，禁令行动必须在严格的时间范围内处理。根据 2015 年监管程序手册，“要使禁令行动在司法部 (DOJ)、美国检察官和法院眼中可信，证据必须是最新的。在考虑禁令行动时，及时性是一个重要因素，无论有或没有初步禁令动议或临时限制令 (TRO)。但是，不能为了满足指南时限而牺牲案例质量和可信度。指南时间框架的目的是在合理预期的范围内限制。”  一旦发出禁令，FDA 就有义务监督禁令，并在被告违反禁令时通知法院。

•刑事起诉Criminal Prosecutions

刑事调查办公室 (OCI, The Office of Criminal Investigations) 将决定是否进行刑事移交案件。OCI是所有刑事事务的联络点，负责审查所有建议进行刑事调查的FDA 事务。在追究任何刑事事项之前，地区管理层必须与当地的 OCI 办公室沟通。

•违反食品药品和化妆品法的刑事罚款

在某些情况下，该法案规定的不法行为罚款可能高达 50万美元。 o对于未导致死亡的个人不法行为最高 10万 美元。o对于未导致死亡的公司的不法行为，最高 20万 美元。o对于导致死亡或重罪的个人不法行为，最高可达 25万 美元。o对于导致死亡或重罪的公司不发行为，最高可达 50万 美元。

根据该法，对于不法行为的最高监禁仍然是每项罪行一年。

5 总结

执法行动绝对不是任何公司想要处理的事情。但是，如果忽视任何类型的监管和法规行动，后果可能很严重。虽然COVID-19的大流行病使 FDA 的执法活动暂时受到限制，但从长远来看，FDA的监管和执法行为一定会恢复常态。对于法规依从性方面的了解，有助于制药公司或者生产机构优化自身的质量管理体系，提前规避不必要的不良状况，高度服从FDA的监管条例与法规。

参考资料：

[1]FDA (2015). FDA Form 483 Frequently Asked Questions. http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm256377.htm

[2] Levine, A. N. (2012). FDA Enforcement: How It Works. In K. R. Piña, & W. L. Pines, A Practical Guide to FDA’s Food and Drug Law and Regulation (pp. 1-509). Washington, D.C.: FDLI.

[3]FDA(2015).FDA101:ProductRecalls. http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm049070.htm

[4] FDA (2015). Inspections, Compliance, Enforcement, and Criminal Investigations. http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/IOM/ucm122510.htm

[5]FDA(2015).RegulatoryProceduresManual. http://www.fda.gov/downloads/ICECI/ComplianceManuals/RegulatoryProceduresManual/UCM074317.pdf

[6] Agane, N. Enforcement Mechanism Available to the FDA. EMMA International.