来源：美中药源    2015-7-27

【新闻事件】：今天美国FDA批准了四个新疗法，它们分别是赛诺菲的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂Praluent（通用名：alirocumab），艾伯维的抗丙肝三联复方Technivie（ombitasvir，paritaprevir和ritonavir）、施贵宝的NS5A抑制剂Daklinza联合抗丙肝明星Sovaldi、和诺华的Hedgehog通路抑制剂Odomzo。Praluent获批用于治疗耐他汀的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和高CV风险的成人患者； Technivie用于单药或联合利巴韦林治疗基因4型（GT4）无疤痕和肝硬化的丙肝患者；Daklinza（通用名：daclatasvir）联合Sovaldi治疗基因3型丙肝患者；Odomzo（通用名：sonidegib）治疗局部晚期的基底细胞癌（basal cell carcinoma）。美国FDA一天之内批准了四个重要产品实属少见，今天是制药工业的“红色星期五”。

【药源解析】：根据FDA专家组的一边倒推荐意见，PCSK9抑制剂Praluent和Repatha获批上市没有悬念，但批准的适应症可能相对较窄，最可能是极高风险人群如家族性高血脂症和高CV风险人群。今天FDA完全接受了其专家小组的建议，没有批准Praluent用于他汀不耐受人群。专家组担心批准PCSK9抑制剂用于这一人群可能导致此类药物的过度使用，而且它们的长期价值尚有待进一步证实。

Praluent由赛诺菲和再生元开发。在5个共有2476名HeFH或高CV风险患者参与的安慰剂对照实验中， Praluent治疗组相比安慰剂对照组平均降低36-59%的LDL-C。所有患者都配以最大耐受剂量的他汀或附加其它降脂药。虽然Praluent的Outcome实验结果到2017年才能揭晓，但多项临床结果证明降低LDL和降低心血管事件相关。Praluent最常见的副作用包括瘙痒、肿胀、注射位置的疼痛或瘀伤、鼻咽炎、和流感等。

Technivie由艾伯维公司开发，是第一个获得FDA批准治疗基因4型丙肝的口服方案。在一项有135名慢性HCV感染无肝硬化病例参与的2期实验中，91名基因4型受试者每日一次配给Technivie和利巴韦林持续12周；44名受试者仅配给Technivie，不加利巴韦林治疗12周。结果发现这些受试者的12周持续病毒学应答（SVR12）率分别为100%和91%。Technivie的常见不良事件包括疲乏、虚弱、恶心、失眠、皮肤瘙痒和其他皮肤反应。Technivie伴有安全警示：提醒患者和医务人员大约有1%的受试者服用Technivie后肝酶可能上升至正常值的五倍以上，其中同时服用炔雌醇避孕药的女性患者的发生率更高，这些患者使用Technivie之前必须停止服用这类避孕药。

Daklinza联合Sovaldi是FDA批准的第一个无需干扰素和利巴韦林治疗基因3型丙肝患者的全口服方案。根据美国疾病预防和控制中心数据，美国270万患者中大约10％是基因3型。在一个有152位基因3型丙肝患者参与的临床实验中，受试者每日一次口服60毫克的Daklinza和400毫克的Sovaldi持续12周，98%的之前未接受过治疗且未有肝硬化的患者获得12周持续病毒学应答（SVR12），而伴有肝硬化患者的持续病毒学应答率为58%。之前接受过治疗患者的SVR12分别为92%（无肝硬化）和69%（肝硬化）。最常见副作用是疲劳和头痛。

Odomzo是每日一次的口服胶囊，用于治疗手术或放疗后复发，以及不适用手术或放疗的局部晚期基底细胞癌患者。基底细胞癌在非黑素瘤皮肤癌中大约占80％。基底细胞癌始发于皮肤外层又称表皮，通常在经常暴露于阳光和其它形式的紫外线辐射部位发生。局部晚期的基底细胞皮肤癌是指还没有扩散到身体其他部位，但不能作局部治疗，特别是手术和放射治疗的基底癌症。Odomzo是FDA继Erivedge（通用名：vismodegib）之后批准的第二个基底细胞癌药物。在一个随机、双盲的多中心临床实验中，口服200毫克的Odomzo治疗组取得58%的应答率，且大约半数持续6个月以上。最常见副作用包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、乏力、恶心、肌肉骨骼痛、腹泻、体重和食欲下降、腹痛、头痛、呕吐、和皮肤瘙痒等。高剂量组（800毫克）的应答率和低剂量组相仿，但不良事件的发生率升高。Odomzo带有黑框警告，提醒医务人员孕妇服用Odomzo可能导致胎儿生殖缺陷甚至死亡。要求女性服用前做妊辰检查。

虽然Technivie的有效成分ombitasvir、paritaprevir、和ritonavir也是艾伯维四联抗丙肝药物Viekira Pak的有效组分，NS5A抑制剂Daclatasvir 之前也获得FDA批准上市（2014年8月），但Technivie、以及Daclatasvir 联合Sovaldi分别是治疗基因4型和3型的第一个全口服抗丙肝方案。Odomzo是FDA批准的第二个Hedgehog信号通路抑制剂，除了基底细胞皮肤癌之外还正在开发治疗胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及一些其它固体和血液肿瘤。Praluent是制药工业给予极高期望的一类颠覆性产品。虽然安进的同类PCSK9抑制剂Repatha（通用名：evolocumab）在本周二获得欧盟EMA批准上市，但Praluent是更严格的美国FDA批准上市的首创药物。尤其戏剧性地是Repatha原本处于领先地位，但赛诺菲史无前例地花了6750万美元买进一张优先审评券，且如愿地超越了安进。Praluent的PDUFA目标日期比安进Rapatha的8月27日提前了一个月。PCSK9抑制剂提供了一种全新的降低LDL-C模式，被视为他汀类药物之后降脂领域取得的最大进步。所以Praluent、Technivie、Daklinza、和Odomzo都是制药工业的重要产品，7月24日也是2015年制药工业的重要日子。