中药创新，路在何方？

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中药创新，路在何方？: 产业资讯 NEJM医学前沿 2020-09-26 5046

截止2020年6月30日，共有58,424个中药批准文号，占全部国产药品批准文号的35.5%……

一项研究显示，在410份中药说明书中，有302个药品“不良反应”项为尚不明确，262个药品“禁忌”项为尚不明确，仅3个药品“特殊人群”项有具体规定……

2019年全球研发投入最多的10大药企平均研发费用占其总收入的18.8%；而2019年上市中药企业研发费用占总收入比的中位数为3.28%……

如何实现中药创新，取其精华、去其糟粕？

中国医药创新促进会会长宋瑞霖等近日撰文，深入解析了中药创新的困局，提出了对中药企业传承与发展的思考。作者认为，中药创新“要善于利用现代医学技术和成果，讲大家都听得懂的‘普通话’，学会用公认的标准证明自己”。

守正与创新，探寻中药发展路径

边佳明，宋瑞霖

宝石花医药科技（北京）有限公司；中国医药创新促进会

*通讯作者

前言

中医中药是中华民族的伟大创造，在人类健康史上发挥了重要作用，中医药的科学性是客观存在的。国家高度重视中医药发展，习近平总书记也对中医药发展做出了明确指示：“要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新，加快推进中医药现代化、产业化发展；推动中医药事业和产业高质量发展，推动中医药走向世界”。习近平总书记的指示高屋建瓴，为我国中医药发展指明了未来长远发展方向。

中药产业是中医药乃至国家医药产业发展的重要组成部分，中药企业是中药产业追求高质量发展的客观主体。近20年来，随着改革开放红利的不断释放，我国经济发展步入快车道，国民健康需求和支付能力得到极大提升，以生产中药为主的企业纷纷上市，产业规模和现代技术运用能力得到大幅提高，中药产业发展看似一片向好。但中药企业的发展并非一帆风顺，制约中药企业发展的核心问题仍未根本解决，距离“高质量发展、走向世界”的要求还有很大差距，如果不尽快统一认识，中药产业发展将会面临更多困难。本文试图结合多方视角数据，梳理分析中药产业发展的困局，并就中药产业的传承和发展进行深入思考。

制约中药产业发展的内在问题

中药生产不同于化学合成和生物制备，其独特的组方理论和复杂的成份体系，决定了有些内在问题会在一段时间内长期制约中药产业发展。这主要表现为“四个难”：

（一）药材质量保障难

中药资源是中医药守正创新的物质基础，关系到中医药事业的可持续发展，是中药生产质控的首道关口。中医讲究道地药材，实质上是对其种植区域、种质资源、种植技术和采收加工的规范控制。据《中国中药资源发展报告（2018）》[1]，由于对合理开发利用中药资源的认识不足，致使部分中药，特别是野生药用资源，采挖过度，分布范围日益缩小，不少品种大面积成规模的野生分布已很少见，一些道地药材优良种质正在消失或解体，部分品种甚至濒临灭绝。水肥过度、栽培年限缩短、滥用农药和植物生长调节剂、重金属及有害元素超标以及以次充好、掺杂使假是当前中药材质量存在的主要问题。有文献[2]对中药材中各类农药残留量进行了统计，发现有机氯类农药的平均超标率为2. 26%。重金属（包括Cd、Cu、Hg、Pb、As等）超标更是被普遍报道，治理难度相当大[3]。

（二）生产工艺质控难

中药多成分作用的特点必然造成生产质控和工艺变更难度大。以苦参为例，仅分离出的生物碱和黄酮就分别有39和122个[4]。中药的制备工艺往往较一般化药繁杂，有效物质在各个步骤的传递均需控制，导致成本高，难度大。以普遍使用的板蓝根颗粒为例，核苷是板蓝根抗病毒的主要有效成分，有研究[5]对国内200余家企业生产的1200余批次板蓝根颗粒中尿苷、鸟苷、( R, S)-告依春和腺苷4种成分的含量进行了比较，结果显示，不同企业生产的板蓝根颗粒中核苷类成分含量差异非常大，有些批次样品甚至检测不出有效成份。对于单味药制剂的板蓝根颗粒况且如此，复方制剂的质控难度则更为复杂。对大多数中药企业和中药产品而言，生产过程的质控水平依然很低，难以实现中药复杂体系的整体质量控制。

（三）历史欠账偿还难

2000年左右，国家药监局成立伊始，大量中成药由地标上升为国标，纷纷取得药品批准文号。据国家药监局公开的本位码信息，截止2020年6月30日，共有58424个中药批准文号，占全部国产药品批准文号的35.5%。这些已经批准的中药，绝大部分没有经过符合现代科学标准和规范的临床前和临床研究，其安全性、有效性受到质疑。从药品说明书就可窥见大部分中药的历史欠账。一项研究[6]显示，在其收集的410份中药说明书中，有302个药品“不良反应”项为尚不明确（73.66%）；262个药品“禁忌”项为尚不明确（63.90%）；仅3个药品“特殊人群”项有具体规定。而事实上，国家药品不良反应监测数据显示中药的不良反应并不少见，可累及全身多个系统和器官。过多的批准文号和较差的研究基础已经成为中药产业发展的历史包袱，如何解决、消化这个问题，是摆在监管者和生产者面前的共同难题。

（四）临床效果评价难

尽管中药历史悠久，但在当下临床实践中，很多中药处于临床价值不明，治疗可有可无的尴尬位置。现代药物的飞速发展，让我们不得不重新审视传统药物的临床定位，进而需要重新评估它们的安全性和有效性，甚至经济性。中药有效性和安全性证据不足的问题已成为制约中医药发展的瓶颈。临床疗效评价难主要体现在标准的制定和认同上：很多中医药专家认为现代循证医学证据评价体系属西医西药范畴，因此用现代医学理论评价中药疗效是不公平的，完全不能反映出中药的特点和优势；还有一部分中医药专家认为中药要想国际化，首先要在国内实现认同，评价标准既要符合当前主流共识，又要体现中医药自身特点，应走中西医结合的道路；而大部分西医药专家则认为现代循证医学评价标准是一个科学的、公认的评价体系，要证明安全、有效就必须经过高质量随机对照试验（RCT）的检验。

当前中药企业发展面临的外部压力

除固有的内在问题外，中药企业发展还面临着诸多外部压力。这些压力既有制药企业共性的，也有中药企业独有的，但都将促使中药企业优胜劣汰、重新洗牌。

（一）医保控费带来的营销压力

按国家统计局数据，2019年末，我国60岁以上人口达2.54亿，占总人口的18.1%，中国已经步入高度老龄化社会，医疗负担愈来愈重。不断攀升的住院率和次均住院费用给医保基金的安全性带来巨大挑战，控费已成为当前卫生经济政策的主旋律。不断深入推进的国家集采和以诊断相关分组（DRG）为突破的付费改革将对整个医药行业产生重大影响，一些有效性或安全性不明确的中药，完全有可能被调出医保目录，而一些优势中药品种也很可能面临以价换量的压力。反映到医院端，受到医保控费与合理用药的双重政策影响，中药品种遴选进院的标准将变得更高，西医处方中药需经过专门培训的政策要求未来也终将全面落地。

（二）行风纠正带来的转型压力

2020年5月15日，九部委联合下发《2020年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点的通知》，再次强调要规范医商合作交往途径，严肃查处收取医药耗材企业回扣行为。正是由于临床不合理应用，且自身缺少安全性和有效性证据，导致2015至2018年间，相当一部分中药被列入各省有关部门制定的“辅助用药目录”，从此背上了负面清单的包袱。大部分中药企业对科技创新的作用未能充分重视，据Fierce Biotech公布的数据，2019年全球研发投入最多的10大药企平均研发费用占总收入的18.8%；而据2019年上市公司年报，中药企业研发费用占总收入比的中位数仅为3.28%。传统营销模式正在失灵，研发投入却又长期不足，巨大的转型压力之下，很多中药企业将面临生存危机。

（三）政策导向带来的研发压力

不论评价标准如何制定，以临床价值为导向的审评、审批原则不会改变。要证明临床价值，必须经过设计严谨、操作规范的临床试验。国家药监局对中药新药申请（NDA）的审批已经呈现出越来越严格的态势，从2013至2019年，中药NDA获批上市的数量依次为15、11、7、2、1、2、2个。2020年最新发布的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》提出：“申请的中药创新药与已上市药品组方类同而功能主治基本一致，应进行非临床有效性及临床试验的比较研究，证明其疗效优势和特点”；“中药说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】中任何一项在药品上市五年后仍为‘尚不明确’的，不予再注册”。这些政策已经很清晰地告诉企业未来中药研发的趋势，中药再评价不是选做题，而是必答题，特别是对于中药注射剂。

（四）中药注射剂面临的独特压力

应该肯定中药注射剂是中药现代化路上的一次尝试。目前我国有130多个中药注射剂品种，涉及文号近千个，主要集中在活血化瘀、清热解毒领域。2016年高峰时，年销售额破40亿元人民币的就有7个是中药注射剂品种，整个中药注射剂的市场销量在千亿规模，风头完全盖过中药口服品种。但中药注射剂的普遍使用引起了很大争议：中医普遍认为注射给药不是中医的传统，更不存在传承；西医普遍认为大量未知成分直接入血，安全性和有效性都值得商榷。再加上个别中药注射剂存在明显不良反应，引发社会广泛关注，中药注射剂逐渐成为各省医保负面清单中的常客，大医院避而远之，导致销量普遍下滑。

国家药监局很早就注意到了中药注射剂的问题，2009年下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，并在次年发布了相关技术指导原则，这些政策对中药注射剂安全性、有效性的提升有一定的推动作用。但是，由于在执行中多有顾忌并未产生像化药口服制剂一致性评价那样的效果。2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出对已上市药品注射剂进行再评价，同时明确力争用5至10年左右时间基本完成。本着能口服不注射的基本原则，新的中药注射剂的获批将会十分困难，已上市的中药注射剂没有退路，只有全力投入再评价才有可能在大浪淘沙中证明自己。

（五）中药上市企业的市值增长压力

对上市企业来说，股价上扬，市值增长是企业的重要追求，有利于将融资转化为研发经费，吸引人才，扩大生产。股价的涨跌反映了投资机构和股民对企业发展的信心。国内传统化药企业如恒瑞制药，经过多年持续的研发投入，其股价从2013年的20元左右飙升到现在的90元左右，市值更是高达4660亿元人民币（2020年9月25日数据）。相比之下，传统中药企业表现得不温不火（图1），除以岭药业因连花清瘟胶囊在新冠疫情期间得到新适应证批准而股市大涨外，其他企业的市值均未呈现出持续上升的态势，可见投资者对中药上市企业的信心不足。

这种投资信心的不足一方面是政策利空（如前所述）下的增长乏力，另一方面也与当前中药企业研发、创新能力薄弱有关。目前排名前十位的中药上市企业市值总和未超过化药上市公司排名第一的独家市值，非常值得反思。无论如何，上市企业市值增长乏力的表象给中药企业的经营者带来了巨大压力。

图1.主要中药上市企业市值变化。

每个数据点反映了当年末的市值，2020年为7月31日市值，单位为人民币）。

对中药企业传承与发展的思考

对照习近平总书记提出的殷切目标，中药企业要实现守正创新、加快发展，就必须明确几个问题：中医药发展的规律是什么；精华是什么；如何创新发展，实现现代化、产业化并走向世界的目标。笔者认为，老一辈领导人提出的“解放思想、实事求是”依然可以高度概括地回答上述问题。具体论述如下

（一）中药产业传承发展必须解放思想

纵观世界发展，就是一个从传统走向现代并不断自我否定和提高的过程。所有传统在传承发展过程中都要面对“取其精华、去其糟粕”这一不可回避的问题。何为精华？刘昌孝院士指出[7]，中医药学传承精华主要包含科学精神、哲学思想、医学理论、临床经验以及人文德育5个部分，不论是产业拓展、药材种植与培育、新药或新产品研发、专业人才培养，都必须以医疗服务、健康需求、解决实际病患为第一出发点。“实践-理论-再实践”是科学体系不断进步的本质，中医药发展也不例外。如果没有不断、反复的传承、吸纳、借鉴、扬弃、创新，具有3000年历史的中医药是不可能一直发展到今天的。

现代医学手段是传统医学方法的延伸和扩展，而不是对传统的否定。现代医学和传统医学两者治病救人的目标是一致的，本质上没有隔阂。现代科学要为中医药服务，而不是中医药发展受制于现代科学。正所谓“青出于蓝而胜于蓝”，如果我们今天对传统医药的认识还停留在百年前，显然不是守正，而是守旧了！因此，中医药发展规律的实质就是在前人基础上不断自我革新，大胆借鉴，创新发展。遵循中医药发展规律，绝不意味着自我封闭、墨守成规。一些人士片面地将中医药发展规律理解为宏观和微观的差异、民族性或文化性的差异、研究模式的差异[8]，实在是舍本逐末，是莫大误解。正如人民日报社论所言：传承是为了保根，没有传承就不能正本清源；创新是为了提升，没有创新就不能与时俱进[9]。中药企业要守正创新、加快发展，必须解放思想，卸掉包袱，增强自信，清醒地认识到中医药发展需要兼容并蓄，借鉴吸收现代科技成果。

（二）中药企业传承发展必须实事求是

实事求是就是从实际情况出发，不夸大、不缩小，正确地认识和解决问题。中医中药发展既有联系，又有区别，不应将人为感情夹杂其中，使其复杂化。传统中医以辨证施治、个体化医疗为主要特征。流传于世的同仁堂、达仁堂、胡庆堂等都是以中医开方或者坐堂开方抓药为主要经营方式，所使用的多为饮片。由于是辨证施治、个体化医疗，即便对同一患者的同一病症，同一医生也会在不同阶段开出不同处方；甚至面对同一病症，不同的医生也会开出不同的处方。这种基于个体经验的医疗方法很难制定出统一标准。不论是张仲景的《伤寒论》、葛洪的《肘后备急方》，还是李时珍的《本草纲目》等，都是几十代中医先人传承行医经验总结出的经典名方而非中药标准。

进入现代，中医和中药演化为两个学科，一个负责看病，一个负责制药；此时，中医的个体化辨证施治和中药的工业化生产之间的矛盾必然产生。我们不能因为现代制药工业对传统的借鉴和二次开发，就误以为中药无需再进行安全性和有效性验证。在中药开发过程中，我们应当对中药积累的几千年人用经验大胆借鉴和研究，而不是一味拘泥于传统中医药理论，青蒿素、黄连素、麻黄素和三氧化二砷等药品的成功无不如是。因此，中药企业传承和发展必须实事求是，在中药开发过程中既要充分汲取中医药丰富的养料，深度挖掘价值点；又要善于利用现代医学技术和成果，讲大家都听得懂的“普通话”，学会用公认的标准证明自己。

（三）中药应当通过循证评价彰显价值

对任何事物的认识都是一个逐渐成熟的过程，药物研发过程更是如此。上世纪“反应停”事件导致欧洲一些国家出现“海豹儿”，促使各国对人用药品进行强制性安全评价，并逐渐形成了一套行之有效的评价体系。所以，开展安全性、有效性评价是对大众健康的负责，是国家和制药企业的社会责任，与“中药”或者“西药”无关。

中医药当然有权根据自身特点科学设定可重复、可检验的评价标准去证明自身的质量和疗效。但是，所有的标准都应当符合科学规律，不能既不接受现有的药物评价标准，又不提出可以证明自身安全有效的证据；面对质疑，更不能用传统文化为盾牌予以回避。循证医学的本义是遵循证据的医学，它对于证据的产生、报告、评价、使用都有系统而详尽的研究，有较完备的技术方法体系，并随着医学的发展而不断改进，因此成为了世界公认的临床价值评价方法。

事实上，中医药大师非常重视循证医学与传统医药的结合。陈可冀院士[10]指出“任何一门学科都需要与时俱进、不断扬弃才能自我更新、不断发展，而循证医学正是中医药传承与发扬、现代化、国际化的必由之路”; 王永炎院士[11]指出“传统的中医药要在现代社会仍然能服务民众，甚至走向世界，成为科学前沿，不断汲取现代科学成果而发展完善，就必须融入主流医学体系，其关键是取得‘共识疗效’；共识疗效要求评价反映临床疗效的真实性，达到中医认可、西医也认可，中国人认可，外国人也认可，其途径是严格的循证评价”；张伯礼院士[12]指出“中医药产业的健康发展，迫切需要加强循证评价的研究来提高行业门槛，打破良莠不齐的局面”。

毫无疑问，这些中医药学界的大家都非常赞同中药评价走上循证的道路，在他们的带动下，一些中药企业也意识到开展循证评价，特别是规范的RCT，是获得临床认可的重要途径。如血必净注射液就治疗社区获得性肺炎重症患者开展的多中心、随机、安慰剂对照、双盲设计的临床试验，证明其可以显著降低肺炎严重程度，减少死亡，结果发表在国际重症医学领域权威杂志Critical Care Medicine上。

（四）创新中药监管，助力中药企业发展

中药评价走上循证道路，关键难点在于评价指标的制定和认同。药品监管部门在这方面需要勇于担当、有所作为，通过政策引导和标准建立，敢于淘汰一批质量差、安全性和有效性不明确的中药，保留真正有临床价值的品种，只有这样才能避免“劣币驱逐良币”的不良结局。这一动作越晚、越不彻底，就越不利于中药产业的健康发展。

纵观国家药监部门成立后不同时期中药注册分类，2020版中药注册分类与之前有很大不同，其可看作是从以药学分类转变到以临床价值分类，这种变化有利于中药企业认识到药品临床价值本源的回归。目前更加详细的注册分类仍在征求意见当中（2020年4月30日发），其中关于中药创新药的分类未见到如2007版中“从植物中提取的有效成分及其制剂”这一“天然药物”的描述。关于青蒿素是中药还是西药的争论，恰恰就源于注册分类的不清晰。此时我们应该回归新药研发的起点，对于植物来源的新药，在证明安全有效的前提下，如果是按照西医理论进行的研制，物质基础明确，成份可控，应当归于化药；物质基础不完全明确，但成分可控，应当归于天然药物；如果是按照中医理论进行的研制，则归于中药。这样，就可以解决当前中药企业的很多困惑，真正回归到临床价值为导向的新药开发中，为中药未来发展留出上升空间。

结论

传承的目的是为了应用与发展，只有传承的是精华，才能做到守正；创新就是要充分利用现代科技，为传统赋能。中医药是国之瑰宝，我们坚信中药未来发展的广阔前景，只要坚守习近平总书记“传承精华、守正创新”的发展理念；坚持解放思想、实事求是、与时俱进的改革精神；坚持以临床价值为导向的新药开发策略；在尊重传统医学理论的基础上，将中药理论中的精华与现代医学评价方法相结合，就一定可以推动中药产业健康发展并走向世界，为构建人类健康共同体做出贡献。

作者注：本文在撰写过程中，得到了中国科学院上海药物研究所陈凯先院士、蒋华良院士，北京大学肖瑞平教授、屠鹏飞教授，中国医学科学院陈晓光教授及宝石花医药科技（北京）有限公司总裁郭彤博士的指导和帮助，在此表示深深谢意！

编者注：本文将于近期发表于NEJM医学前沿官网。

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