近日，致力于研发新一代用于肿瘤等疾病治疗的抗体药物临床阶段生物制药公司Apexigen宣布，其靶向CD40的单克隆抗体APX005M获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食道和胃食管连接癌（GEJ）及胰腺癌。今天，我们就来了解下CD40领域的APX005M。

CD40是一种关键的免疫共刺激通路受体，存在于免疫系统中抗原提呈细胞（APC）的表面，在先天性免疫系统和适应性免疫系统机制的激活中起着关键作用。APX005M通过激活CD40模拟内源性免疫激活过程，活化内源性免疫系统，扭转癌症患者的免疫抑制作用。将其与免疫监测点抑制剂IO联合用药，有望激活肿瘤微环境中的APC，从而触发对肿瘤更有效和更持久的免疫反应。APX005M在前期的研究中疗效优异，一起看下。

拿下食管癌、GEJ和胰腺癌

APX005M先前在1b期临床试验（NCT02482168）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在食道癌，GEJ和胰腺癌患者中具有可耐受的安全性。该研究包括43例患者，以评估APX005M的安全性和有效性，剂量限制性毒性发生率和不良事件（AE）发生率是主要终点。次要终点包括血液中APX005M的浓度，抗APX005M抗体滴度的存在以及客观应答率（ORR）。

为了符合1b期研究的条件，要求患者经组织学确诊为实体瘤，通过RECIST 1.1可测量的疾病，ECOG表现为0或1，具有足够的骨髓，肝和肾功能。该研究不允许患者有血液系统恶性肿瘤病史或活动性恶性肿瘤，在4周内接受过大手术或其他研究性治疗的患者，未控制的糖尿病或高血压，动脉血栓栓塞性事件史，充血性心力衰竭史，症状性缺血史，常规干预无法控制的传导异常，心肌梗塞和/或已知活跃的严重感染。

在入选的患者中，有30例接受了该药物治疗，有24例可评估主要终点。在32.2周的中位随访中，超过一半的患者（54％）经历了AE，导致治疗中断。由于疾病进展，有17％的患者死亡。

就ORR的次要终点而言，58％的患者中观察到肿瘤缩小，33％的患者观察到稳定，仅4％的患者有进展。

拿下万癌之王——胰腺癌

在2019年的美国癌症研究协会（AACR）年会上， APX005M+吉西他滨+nab-紫杉醇(NP)伴有或不伴有PD-1抗体药物，在先前未经治疗的转移性胰 腺导管腺癌(PDAC)患者中的Ⅰb期研究结果，备受业内瞩目。

该项目由美国宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy，PICI)领导，研究将胰 腺癌患者分为4个队列，共计纳入30例患者：吉西他滨/nab-紫杉醇/APX005M,0.1mg/kg(B1队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/APX005M,0.3mg/kg(B2队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/PD-1抗体/APX005M,0.1mg/kg(C1队列)、吉西他滨/nab-紫杉醇/PD-1抗体/APX005M,0.3mg/kg(C2队列)。

试验结果表明，两种APX005M联合用药方案耐受性良好，24例剂量限制毒性（DLT）可评估患者中，13例部分缓解（PR），9例病情稳定（SD），1例疾病进展（PD），1例未评价；客观缓解率（ORR）为54.2%，疾病控制率（DCR）为92%。常见的3~4级治疗相关不良反应包括淋巴细胞计数减少、中性粒细胞减少、贫血、乏力、ALT升高以及白细胞减少，1例患者因4级败血症死亡（最后判定与APX005M及PD-1药物无关）。

事实上，与大多数癌症相比，胰腺癌的药物治疗进展非常缓慢。该研究结果初步证实CD40激动剂APX005M在激活免疫方面起着关键作用，从而使免疫系统能够更有效地对抗癌症。基于Ⅰb期研究积极结果，研究团队将继续推进Ⅱ期临床试验，值得行业进一步期待。

目前众多大型药企布局CD40的靶点药物开发，包括Viela Bio的VIB4920、Alligator Biosciences的ADC-1013、罗氏的RG7876(selicrelumab)等，这些药物均处于Ⅰ期临床阶段，只有Apexigen的APX005M已经进入Ⅱ期临床。APX005M正式拉开CD40免疫时代的序幕，我们拭目以待！