近期，NASH治疗领域再起波澜，原本在该领域一向低调的索马鲁肽连续获得利好。先是诺和诺德在上月宣布索马鲁肽已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。昨日，吉利德与诺和诺德宣布针对NASH的三联疗法概念验证性试验达到主要终点。索马鲁肽与吉利德的cilofexor和firsocostat联用，在NASH以及轻度至中度纤维化的患者中，所有方案均耐受良好。借此，我们梳理一下NASH领域的在研药物格局。

全球范围普通成年人非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH，10年后肝硬化的发病率达15%-20%，而脂肪性肝硬化患者发生原发性肝细胞癌、肝衰竭以及移植肝复发的概率为30%-40%。

非酒精性肝病类演化图谱

美国NAFLD与NASH患者总数达8000万人，其中约1500万人为NASH患者。中国NAFLD发病率为20%，大概有2-3亿NAFLD患者，全国预计有3000多万NASH患者。肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血脂高血压是NAFLD的三大危险因素，肥胖人群中NAFLD的发病率高达70%，随着肥胖和三高人群的增加，NAFLD患病率呈上升趋势。

NAFLD的主要特征是脂肪在肝脏中过度堆积，在堆积的脂肪和其他因素的影响下，肝脏承受较大代谢和氧化压力，引起持续的慢性炎症反应，炎症反应标志着NAFLD进入NASH阶段。NASH属于NAFLD的一个子集或者恶性进展阶段，主要特征是慢性炎症和伴随而来的肝细胞凋亡。如果在此阶段得不到控制，受损伤的肝细胞死亡后，肝脏会启动自身的损伤修复机制，以补充死亡的肝细胞，纤维化则是伴随肝脏损伤修复过程的生理反应。由于慢性炎症和过度负荷导致的肝脏代谢毒性会持续造成肝细胞死亡，肝纤维化过程就一直存在且累积，而累积的肝纤维化最终引起肝硬化。目前对于NASH的发病机制仍不十分明确，遗传易感性与多元代谢相互作用被认为是主要发病因素。潜在用于治疗NASH的在研药物针对的靶点众多，一个原因是致病机理不明确，另一个原因是很多靶点从其他适应症扩展而来。根据NASH病因的复杂程度和在研药物的临床结果，未来联合用药将是重要趋势。

NASH药物作用靶点

针对NASH开发的药物主要从代谢、炎症、纤维化三个方向出发，其中代谢类靶点又可分为胆酸相关靶点、脂代谢相关靶点和糖代谢相关靶点。脂代谢相关靶点包括PPARα/δ激动剂、TRβ受体激动剂、ACC抑制剂、ANGPTL3抑制剂、FGF-21类似物等；葡萄糖代谢相关靶点包括PPARα/δ激动剂、GLP-1、果糖酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、mTOR增敏剂等；胆酸类相关靶点包括FXR抑制剂、FGF-19类似物。炎症靶点包括氧化压力、炎症和免疫系统等方面靶点，包括ASK-1、TLR-4、CCR2/5、Caspase抑制剂、AOC3抑制剂、NKT细胞抑制剂等。抗纤维化靶点包括CCR2/5、ASK1、Caspase、5-LO等。

NASH常见靶点及代表性在研药物