托法替尼遭正大天晴、石药、齐鲁等数十家仿制，辉瑞如何应对？

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托法替尼遭正大天晴、石药、齐鲁等数十家仿制，辉瑞如何应对？: 产业资讯 凯莱英药闻 2020-11-26 7669

tofacitinib(托法替尼/托法替布)自2012年获批上市后，销量一路猛增，2019年达到22.4亿美元。

随着艾伯维乌帕替尼、Incyte和诺华鲁索替尼等选择性Jak抑制剂上市，托法替尼自2017年开始增长率逐渐降低。虽然如此，作为首个获FDA批准上市的Jak抑制剂，高达22亿美元的年销量仍然极具诱惑力，国内各大药企争相仿制。

面对仿制药及创新药竞争对手，辉瑞如何应对？“凯莱英药闻”从药品开发的角度将辉瑞的应对策略粗略分为中国策略和全球策略加以介绍。

中国策略

中国市场上，托法替尼普通片剂型于2017年3月获批上市，用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者。

原本托法替尼的化合物专利要到2020年11月到期，但在2018年8月，国家专利局发布《无效宣告请求审查决定书》，宣布：托法替尼核心专利-化合物专利全部权力要求无效。

托法替尼中国专利无效宣告请求人——正大天晴2019年9月托法替尼首仿药获批上市，10月齐鲁托法替尼仿制药获批上市，截至2020年11月，国内已有5家企业托法替尼仿制药获批。

此外，国内还有石药等18家药企开展托法替尼普通片剂的BE临床试验，详情如下表所示。

其中，11家企业已完成BE试验并向CDE提交仿制药上市申请。

除普通片剂外，辉瑞在美国还上市了托法替尼的缓释片和口服溶液两种剂型，目前在中国还未上市。

缓释片方面：在中国，辉瑞于今年5月向国家药监局提交了托法替尼缓释片的上市申请，8月齐鲁也提交缓释片剂型3类仿制药上市申请。另外，上海宣泰医药科技股份有限公司和石药集团欧意药业有限公司均已开展托法替尼缓释片的BE临床试验。

辉瑞在国内于2014年提交了缓释剂的专利申请，目前在审查中，未来齐鲁缓释片能否顺利获批还需看辉瑞缓释剂专利审查情况。

口服溶液剂型方面：辉瑞以2.2类（新剂型）&2.4类（新适应症）新药提交上市申请，申请适应症为幼年特发性关节炎。口服溶液的主要目标人群为幼年患者，同时以2.2类&2.4类新药申请上市可获得3年新药监测期。

除了申请新剂型外，辉瑞托法替尼在中国仅获批成人类风湿关节炎（RA）一个适应症，而在美国获批的适应症则有4个：（1）成人中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人；（2）成人活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者；（3）成人中度至重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者；（4）口服溶液剂型于2020年9月获批，适应症为幼年特发性关节炎。辉瑞在中国于2018年开展普通片剂的强直性脊柱炎（AS）适应症III期临床试验，目前仍在进行中，未来如成功则可以2.4类新药进行申请，另增3年新药监测期。

全球策略

在不遭受无效的情况下，托法替尼化合物专利在全球大多数国家到期时间为2020年11月到期，重磅药专利到期是各大跨国药企不得不面临的挑战。除开发新剂型（缓释剂型美国专利到期时间为2034年）及拓展适应症外，辉瑞主要以开发更加优效、安全的Jak抑制剂为主要策略。

Jak抑制剂领域汇聚了礼来、艾伯维、BMS、阿斯利康、罗氏、诺华等跨国制药巨头，国内恒瑞、正大天晴、泽鼎制药、珠海联邦、科伦药业、再鼎医药等也纷纷入局Jak抑制剂。其中礼来、艾伯维、诺华已有Jak抑制剂产品上市，诺华从Incyte引入的鲁索替尼更是后来居上，2019年全球销量高达28亿美元。

后续上市的选择性Jak抑制在安全性和适应症方面不断获得新突破，辉瑞作为Jak抑制剂开发的领航者也在不断开发新型jak抑制剂。作为Jak抑制剂领域的带头大哥，辉瑞无论是数量还是临床进度都保持了领先地位，两款处于III期临床阶段，两个新分子实体三款新剂型处于II期临床阶段。下表为辉瑞开发Jak抑制剂情况。

作为首个获FDA批准上市的泛-Jak抑制剂，托法替尼虽然大获成功但也有其缺陷，不良反应问题一直是困扰托法替尼的重要问题。托法替尼最常见的不良反应为感染，也有可能诱发恶心肿瘤、结核病等症，2018年遭遇FDA关于引发肺栓塞的安全警告，2019年FDA发布黑框警告存在严重感染风险。

选择性靶向Jak不同亚型，在降低毒副作用方面具有显著优势，abrocitinib作为选择性Jak1抑制剂，其安全性得到广泛认可，今年10月获FDA受理新药上市申请并授予优先审查，治疗年龄≥12岁的中度至重度特应性皮炎（AD）患者，此前，abrocitinib还获得FDA治疗AD的突破性疗法认定。ritlecitinib则从结构到适应症均与托法替尼类似，属于托法替尼的me-better药物。

辉瑞自研Jak抑制剂分子结构

除自研外，辉瑞还与Theravance开展合作，寻求突破。2019年12月，辉瑞和Theravance就开发皮肤靶向局部作用泛-Jak抑制剂达成一项价值2.5亿美元的合作协议。Theravance具备丰富的器官靶向分子研发经验，其开发的肠道靶向Jak抑制剂TD-1473在I期临床结束后即获强生10亿美元引入，目前TD-1473已进入III期临床阶段。

综上，作为跨国制药巨头，辉瑞从不同的药品开发阶段出招，在Jak抑制剂领域通过不断开发新分子实体继续保持其领先地位，在中国则通过针对具体的医药研发政策开发新剂型、新适应症来确保其产品领先优势。

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