小分子化药在新冠疫情初期至今一直被寄予厚望，疫情初期迫于无特效药物，各国尝试了羟氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦等，有的被批准上市，有的被证明效果不佳。目前，全球按照药物研发流程进入临床阶段的小分子药物已有125种。其中已获批上市2个，已提交上市申请1个，处于3期临床阶段40个，处于2期临床阶段68个，1期临床14个。本节重点介绍中国和美国已进入临床阶段化药情况。

图3全球临床阶段新冠化药数量

中国因疫情控制得力，进入临床阶段的创新药并不多；而受美国疫情大爆发的影响，各大药企积极在美开发新冠药物，至今已有77款小分子药物在美进入临床阶段，约占全球进入临床阶段小分子药物的64%。

1.1 中国新冠化药临床进展情况

表1 中国新冠化药临床进展概况

虽然在疫情初期国内有多家医院进行如法匹拉韦、氯喹等临床试验，但在国内疫情得到控制后，国内创新药企业仅歌礼药业开发ASC-09与利托那韦复方制剂进入临床阶段，海正药业法匹拉韦虽然是因疫情而加速获批，但获批适应症为流感。

1.2 美国新冠化药临床进展情况

1.2.1 25款化药已进入临床3期阶段，约为全球进入临床3期阶段新冠化药总数的三分之二，1款化药正式获批上市。

表2 美国新冠化药3期临床及已上市产品概况

吉利德瑞德西韦虽然在10月22日才正式获批上市，但吉利德3季报显示瑞德西韦已收获8.7亿美元的销量。

进入3期临床的小分子药物，除了抗病毒产品之外，免疫抑制剂占有一定比例，尤其是JAK抑制剂，已有3个进入临床三期。礼来巴瑞替尼（baricitinib）更是获FDA授权EUA，联合瑞德西伟治疗需吸氧或通气住院治疗的新冠患者。

图4 巴瑞替尼的分子结构及开发企业

巴瑞替尼是由礼来制药和INCYTE共同开发的口服选择性JAK1&JAK2 抑制剂。此前，巴瑞替尼2mg剂型已于2017年2月在欧洲批准上市，适应证为类风湿关节炎患。2019 年7月1日，国家药物监督管理局 (NMPA) 正式批准了巴瑞替尼片2 mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。

支持本次紧急授权使用的临床试验数据为ACTT-2试验，由美国国立卫生研究院(NIH)下属国家过敏和传染病研究所(NIAID)发起。所有患者都接受了试验医院的标准支持治疗，巴瑞替尼联合瑞德西韦治疗新冠患者较瑞德西韦单药治疗，可显著缩短患者恢复时间、延缓患者病情发展、降低患者死亡率，且安全性更高。

1.2.2 44款化药已进入临床2期阶段，约为全球进入临床2期阶段新冠化药总数的三分之二。

表3 美国新冠化药2期临床产品概况

COVID-19重症患者会出现巨噬细胞活化综合征，其特征为CRP，IL-6和其他炎性细胞因子水平升高。而BTK抑制剂可调节巨噬细胞中多种细胞因子和趋化因子的产生，通过与作为主要调节因子的BTK共价结合而发挥抑制作用，同时还可通过抑制BTK来抑制细胞因子的产生，这有望减少呼吸系统并发症。

5款BTK抑制剂进入2期临床阶段，其中acalabrutinib（阿卡替尼）、abivertinib（艾维替尼）、zanubrutinib（泽布替尼）、ibrutinib（依鲁替尼）均已上市，依鲁替尼2019年全球销量更是突破80亿美元。

1.2.3 5款化药已进入临床1期阶段，约为全球进入临床1期阶段新冠化药总数的四成。

表4 美国新冠化药1期临床产品概况

1期临床阶段中，辉瑞PF-07304814为新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，PF-07304814是PF-00835231的前药。PF-00835231可与瑞德西韦产生非常好的协同抗病毒效果。

图5 PF-07304814与PF-00835231的分子结构

图6不同瑞德西韦浓度下，PF-00835231抗病毒活性剂量变化

目前，全球已有201款生物药已进入临床阶段，其中已上市4款药物，即已被英国、美国等批准紧急使用的新冠疫苗BNT-162b2，俄国批准的新冠疫苗Sputnik V及抗体药levilimab，阿联酋等批准的国药集团新冠疫苗。

礼来新冠中和抗体bamlanivimab（LY-CoV555）、再生元抗体鸡尾酒疗法REGN-COV2（casirivimab和imdevimab，又名REGN-COV2）及Moderna公司新冠疫苗mRNA-1273虽获得FDA授权紧急使用权（EUA），但未计算在已获批上市的产品之内。本节着重介绍新冠多肽药全球开发情况及中美新冠抗体药临床进展。

图7 全球临床阶段新冠生物药数量

2.1 多肽药

多肽药在新冠适应症上虽然尚未有产品获批上市，但在全球抗击新冠的道路上仍占有一席之地。目前已有4款产品进入III期临床，7个进入II期临床，8个进入I期临床。其中，美国在研多肽产品新冠适应症进入临床的多达8个，其中III临床更是占据所有进入III期的多肽产品的四分之三。以下为详细内容。

2.1.1 进入III期临床的4款多肽药中，2款原适应症为阿尔兹海默，Aviptadil疗效显著。

表5 全球新冠多肽药3期临床产品概况

研究发现SARS-CoV-2可以直接侵袭患者的神经系统，而不是通过免疫反应损害神经系统。Traneurocin（NA-831）是一种新型神经保护剂，XPro1595是一款新一代的TNF抑制剂，目前的TNF抑制剂同时抑制可溶性TNF和跨膜TNF的信号传导，早期开发适应症均为阿尔兹海默。Anakinra是通过基因重组技术所产生的人IL-1受体拮抗剂，此前在欧洲上市，获批适应症为类风湿性关节炎。Aviptadil是一种血管活化肠多肽，氨基酸序列：H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-OH。

图8 Aviptadil分子结构

Aviptadil能够促进中枢神经系统中神经元之间的通信，在呼吸窘迫、急性肺损伤和炎症等多种动物模型中均显示出强大的抗细胞因子的活性。因此，在出现严重并发症（如败血症）的情况下，Aviptadil可能是抵抗新型冠状病毒的最后一道防线。在先前由败血症引起的ARDS VIP试验中，8名患者中有7名的机械通气表现出明显改善，6名患者最终存活下来。

11月12日，Relief Therapeutics公司宣布其与NeuroRX公司合作的COVID-19治疗药物RLF-100（Aviptadil）达到了重症监护治疗患者的生存阈值，公司希望今年能获得更详尽的试验数据。这两家公司表示，81%接受RLF-100治疗的患者存活超过60天，相比之下，没有接受该药物治疗的患者只有17%患者存活超过60天。此外，接受RLF-100治疗的患者，其生存率和从呼吸衰竭中康复的几率增加了9倍，且具有显著统计学意义。

2.1.2 进入II期临床的有7款多肽药

表6 全球新冠多肽药2期临床产品概况

Aviptadil除开发吸入剂型外还开发了静脉给药剂型，此外还有2个产品开发了静脉给药剂型，靶点分别为Complement C3和Dehydropeptidase-1。

2.1.3 进入I期临床的有8款产品，包括Ampion的吸入剂型和静脉注射剂型。

表7 全球新冠多肽药1期临床产品概况

11月30日，United Biomedical公司在bioRxiv上传了一项研究，开发了一种针对SARS-CoV-2的多肽蛋白疫苗UB-612。UB-612由8种成分组成（S1-RBD-sFc融合蛋白、6种合成肽（1种通用肽和5种SARS-CoV-2衍生肽）、一种适应性的CpG TLR-9激动剂和磷酸铝佐剂），可诱导出针对SARS-CoV-2的强效中和抗体和广谱T细胞反应。 

2.2 抗体药

抗体药方面，俄罗斯已于2020年6月批准首款抗体药levilimab治疗COVID-19重症患者；FDA于11月9日授权礼来新冠中和抗体bamlanivimab（LY-CoV555）紧急使用权，11月21日授权再生元抗体鸡尾酒疗法REGN-COV2（casirivimab和imdevimab，又名REGN-COV2）紧急使用权；我国目前还没有抗体药获批上市，但已有多款获批临床。

俄罗斯虽然最早在6月初就批准了第一款抗体药levilimab上市，然而至今仅有3款抗体药开展临床。

2.2.1 中国COVID-19抗体药临床进展情况

表8 中国临床阶段新冠抗体药概况

舒泰神旗下北京德丰瑞生物于疫情之初即提交了靶向C5a受体单克隆抗体BDB-001治疗新冠的临床申请，目前已进入3期临床阶段。江苏太平洋美诺克、腾盛博药、君实生物、神州细胞、迈威生物通过自研或license-in国外企业或国内科研院校产品而获得靶向COVID19病毒S蛋白的单克隆抗体。
2.2.2 美国COVID-19抗体药临床进展情

美国有15个产品进入临床3期，14个产品进入临床2期，8个产品进入临床1期。

表9 美国临床阶段新冠抗体药概况

虽然，美国目前没有治疗新冠的抗体类产品正式获批上市，但礼来bamlanivimab和再生元抗体鸡尾酒疗法casirivimab+imdevimab已被授予EUA，而且临床数据也相对丰富。

国内企业天境生物携手韩国生物技术公司Genexine开发的新型长效重组人白细胞介素7（rhIL-7）TJ107/HyLeukin-7™（Efineptakin alfa）已进入治疗新冠肺炎COVID-19的临床一期研究。

TJ107/HyLeukin-7™是一种以IL-7为基础的稳定、持久的T细胞生长因子，也是目前唯一处于临床阶段的该类细胞因子。目的是在多个维度上促进T细胞的产生、成熟、扩张、运输、功能和生存，即增加新生和记忆T细胞的数量，增强T细胞的功能性，还可扩大T细胞受体的多样性，增强新冠患者的免疫能力，帮助患者更有效的抵抗新冠肺炎病毒感染。

目前，全球已有327种开发新冠适应症的药物进入临床研究阶段，药物靶点从病毒的3CL、RNA聚合蛋白、S蛋白到调控人体免疫的JAK、BTK、C5a等等，通过不同作用机制来最大限度降低新冠病毒对感染者产生的伤害。

作为全球领先的医药领域CDMO企业，凯莱英正积极投身抗疫相关工作，以技术革新引领行业绿色发展潮流，努力承担社会责任，持续创造社会价值，在维护人类健康的道路上砥砺前行！