一、ADC药物概述

（一）ADC药物特点

ADC药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。

ADC药物由单克隆抗体、偶联链(linker)和细胞毒性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒药物。ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。

图：ADC药物结构

1、靶点选择

ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶点能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达，此标准已足够严格导致很难找到好的靶点，因此在选择靶点时，还需要综合其他因素，包括表达该抗原的细胞类型、细胞所处的周期状态（如分裂期或静止期）、靶点的表达水平、以及靶点可及性等；其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶点应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。

目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。关于靶点的可及性，实体瘤相对于血液肿瘤而言，具有更高的阻碍性。实体瘤的微环境等因素导致药物难以渗透，就这一层面而言，血液肿瘤的可及性更好，这也是为什么ADC药物会先在血液肿瘤领域取得突破的关键因素所在（2011年FDA批准Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤）。除了以上几种已有上市产品外，针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门。

图：ADC抗体靶点

（1）HER2靶点

HER2阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和ADC药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的ADC药物：Kadcyla和Enhertu。

Kadcyla作为第二代ADC药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的EMILA研究中展现出出色的OS和PFS，2013年被FDA批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者(二线治疗)；2019年又因在KATHERINE研究中表现出能够显着降低术后50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla仍在进一步拓展乳腺癌使用场景。

Enhertu原研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu使用第一三共专有的DXd技术改善疏水性，使其能够装载7-8个效应分子，是已经获批ADC的2-4倍，其效应分子为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂Dxd，活性是伊立替康的10倍，此外Enhertu还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜渗透能力，因此Enhertu受到了业界很高关注并且也取得了很好的治疗效果，获得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他HER2阳性/突变的癌种方面。2019年12月Enhertu获得FDA加速批准用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

国内荣昌生物的在研药物RC-48也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方面取得优异疗效，RC48通过CDR移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面HER2的亲和力，并且RC48的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。在尿路上皮癌和胃癌方面，目前RC48已在国内提交了胃癌的NDA，尿路上皮癌也将于明年申报NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了FDA的突破性疗法认定，并直接在美国进行2期临床，胃癌适应症也获得了FDA授予孤儿药资格。

从以上药物研究可以看出，HER2-ADC药物在HER2表达的相关癌种治疗方面取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在HER2靶点研究已经趋向成熟的当下，ADC药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更加出色的疗效表现。

（2）CD家族

CD抗原已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原，占目前已上市ADC药物的比重较大。从靶点来看，目前在CD30、CD22、CD33及CD79b的靶点已有药物批准上市，多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有CD19、CD56、CD138、CD37等靶点均有药物在推进临床，其中CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越pd-1和pd-l1成为肿瘤免疫治疗领域中最热门的研发靶点，同时也是CAR-T疗法的靶点，目前还未有靶向CD19的ADC药物上市，但已有ADCT-402(loncastuximab tesirine)申请FDA上市用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，因此基本已经验证CD19在ADC领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。

从适应症来看，目前CD系列靶点的 ADC 药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤方面还没有观察到实质性进展，靶向CD56的IMGN901(Lorvotuzumab mertansine)曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而被搁置，因此未来在CD系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。

（3）TROP2靶点

Trop2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面蛋白，其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的ADC药物靶点选择。2020年首个Trop2靶向的ADC药物Trodelvy经FDA快速审批通过，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mT NBC)成人患者。Trodelvy使用人源化IgG1单抗和拓扑酶抑制剂SN-38偶联而成，靶向在90%以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白Trop2。

由于TROP2在多种癌症类型中高度表达，可用于治疗多种不同癌症，因此后续有望看见靶向Trop2的ADC在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和Immunomedics公司公布的初步临床试验数据来看，靶向Trop2的ADC药物在非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出不错的疗效，在中国已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向TROP2的抗体偶联药物。

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