编者按：偏头痛是一种影响全球超10亿人的慢性疾病。虽不直接危及生命，但其对患者造成的痛苦，以及疾病的致残性长期被严重低估。近几十年来，这一领域迎来重大突破，降钙素基因相关肽(CGRP)类药物的出现开启了偏头痛治疗的新纪元，更为无数患者带来“新生”。作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来为包括偏头痛在内的神经系统疾病创新疗法研发提供各种服务，助力合作伙伴加速这些创新疗法获批上市，为患者缓解病痛。本文中，我们将再次回顾科学家攻坚偏头痛的历程，向为这一领域付出努力和心血的所有人致敬。

偏头痛是一种严重的神经系统疾病，全球患者人数超10亿。发作时，患者常反复出现剧烈的搏动性头痛，并伴有恶心、呕吐、头晕以及对声、光、触觉、气味的极度敏感;部分人症状可持续数日，痛苦不堪。更有患者因剧烈痛苦只能暂停一切活动卧床休息——达到致残级别。长期发作以及对复发的恐惧，还使许多患者出现抑郁、焦虑和睡眠障碍等。

根据2019年全球疾病负担研究(GBD2019)数据，偏头痛已成为全球第二大致残性疾病，并在15~49岁的年轻女性中高居致残性疾病首位。

由于疾病机制复杂，关于偏头痛的新药研发历程充满挑战。直到2018年，专门为偏头痛患者设计的药物仍然只有一种。直到近年来，多款CGRP类药物相继获批，偏头痛治疗终于迎来新时代。

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偏头痛治疗的曲折探索

偏头痛最早的记载可追溯至公元前3000年左右，古人将这种“带有抽疼感的头痛”写进了美索不达米亚诗歌中。17世纪，血管学假说和神经源假说相继被提出，开启了人们对偏头痛的科学认知。然而随着研究的深入，这两种学说也都遭到不同程度的挑战。此后百余年间，人们关于偏头痛的探索却出现了长时间的空白。无论是疾病病理还是治疗方法，科学的曙光均迟迟未至。

18世纪中后期，科学家偶然发现麦角菌具有促进血管收缩、肌肉痉挛以及麻痹神经等作用。之后，在此基础上衍生的麦角胺类药物作为血管收缩剂治疗偏头痛被写入英国教科书，并被广泛应用于偏头痛治疗。尽管这类药物有一系列不良反应，但它们的确减轻了患者的痛苦。

麦角胺类药物的起效也使得偏头痛的血管学假说一度备受认可，启发科学家们探索更好的血管收缩剂类治疗药物。20世纪后半叶，用于偏头痛治疗的曲坦类药物诞生了。这类药物通过激活一种血管收缩剂5-HT(也称血清素)受体来促进血管收缩，从而缓解偏头痛症状。相比于麦角胺类药物，曲坦类因其高选择性可避免一些潜在不良反应，成为偏头痛治疗的重要选择。

在曲坦类药物临床应用的同时，临床医生也偶然发现，一些治疗心脏病、癫痫和抑郁症的药物(如β受体阻滞剂)能预防偏头痛。经过探索，这类药物可能通过降低大脑皮层和疼痛通路的兴奋性起到缓解疼痛的作用。后来，FDA先后批准了多种与此有关的药物用于预防和治疗偏头痛。

至此，偏头痛患者拥有了多种治疗选择，且这些新药至今依然是偏头痛疗法的重要构成部分。但这些药物仅对部分患者起效，并伴随着一系列不良反应，患者依然在等待“量身定制”的新型特异性抗偏头痛新药。

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数十年接力研究，揭开偏头痛关键机制

20世纪70年代，科学家们终于在偏头痛疾病机制研究领域取得突破。

1975年前后，哈佛医学院麻省总医院的Michael Moskowitz教授团队发现，偏头痛发作涉及两个关键因素的相互作用：三叉神经与脑膜及其相关血管。他们提出：三叉神经纤维受激活时，会释放某种化学信号，引起脑膜血管扩张及局部炎症，最终会导致剧烈头痛。Moskowitz教授随后引入“三叉神经血管系统”这一术语来描述上述一系列关联系统。但彼时尚无法明确三叉神经释放的“化学信号”的具体成分。

几乎同一时期，隆德大学的Lars Edvinsson教授团队首次在颅内血管系统中鉴定出一种强效血管舒张剂，这是一种新型神经肽——名为“血管活性肠肽“。此后十年间，更多作用于脑血管神经支配的神经肽陆续被发现，CGRP正是在此时被发现。Lars Edvinsson教授团队进一步研究证实，超过一半的三叉神经节神经元含有CGRP，并由此提出“CGRP参与偏头痛发作病理生理过程”的假说。

该假说很快获得了确证。1990~1994年间，Lars Edvinsson教授与当时在澳大利亚亨利王子医院(Prince Henry Hospital)神经内科工作的Peter Goadsby博士开展合作，他们共同确认：CGRP是三叉神经痛通路中的关键递质，在偏头痛发作时选择性释放。这一发现首次明确CGRP在偏头痛中的核心作用，这为后来治疗偏头痛的CGRP拮抗剂类药物的研发奠定了基础。

与此同时，其他更多研究者的发现也为偏头痛机制提供了进一步支持。比如，一款5-HT受体激动剂舒马曲坦被证实可阻断CGRP从三叉神经节释放的过程，这也解释了曲坦类药物治疗偏头痛的作用机制。

哥本哈根大学的Jes Olesen教授团队的研究为CGRP从基础研究走向临床治疗补上最后一环。他们通过实验证实：外源性CGRP的确可诱发偏头痛发作，同时CGRP阻断剂能有效治疗偏头痛。

目前我们已经知道，CGRP由37个氨基酸，不仅是一种强效的血管舒张剂，也是一种脑血管痛觉调节物质。而使用CGRP靶向药物阻断CGRP或其受体，可大大减轻偏头痛的症状。

正是这些神经学家的共同努力和他们的研究成果，奠定了CGRP通路在偏头痛疾病机制中的地位。此后数年，这些基础研究突破激发了业界对CGRP靶向药物的开发热情，偏头痛治疗的新纪元由此开启。自2018年起，FDA陆续批准了多款CGRP靶向创新疗法，这些药物显著改善了偏头痛患者的生活质量。在公开渠道记载的治疗案例中，大量的偏头痛患者认为这些创新药物令他们仿佛“重获新生”。

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2021年，素有“神经科学领域诺贝尔奖”之称的“The Brain Prize”(大脑奖)将荣誉授予了Lars Edvinsson教授、Peter Goadsby教授、Michael Moskowitz教授和Jes Olesen教授。颁奖词写道，获奖者关于偏头痛的研究完美诠释了“从临床到实验室再回归临床”的转化医学范式，并且产生了切实的临床效益。

靶向药物相继获批，偏头痛治疗开启新纪元

2004年初，《新英格兰医学杂志》发表了一个新型分子(代号：BIBN 4096 BS)治疗急性偏头痛的临床研究结果。这是公开渠道可查的最早进入临床开发阶段的CGRP拮抗剂类药物之一。之后，多款靶向CGRP的小分子及抗体类药物陆续进入临床，并取得了理想的治疗效果。

抗体类疗法率先到达获批上市终点。2018年5月，来自安进(Amgen)的抗CGRP受体单抗新药erenumab获FDA批准，成为首款获批的成人偏头痛预防性治疗药物。此后两年内，又有3款CGRP类单抗疗法接连获批，分别是梯瓦(Teva)公司的fremanezumab、礼来(Eli Lilly and Company)公司的galcanezumab和灵北(Lundbeck)公司的eptinezumab。这类抗体药物半衰期较长，可以实现每月或每三个月一次给药，作为偏头痛的预防性治疗手段，在降低偏头痛发作频率及减少发作天数方面疗效显著。

小分子CGRP类药物的研发虽经历曲折，但也很快取得突破。首代化合物长期用药会出现肝脏不良反应问题，之后研发人员进行结构修饰与优化后得到第二代化合物，显著提升了药物安全性。2019年，艾尔建(Allergan，现在已被艾伯维[AbbVie]收购)研发的小分子CGRP受体拮抗剂ubrogepant获FDA批准治疗急性偏头痛，为患者带来口服治疗选择。两年后，来自艾伯维的另一款口服CGRP受体拮抗剂atogepant也获FDA批准，用于预防性治疗成人发作性偏头痛，并在2023年再次获批扩张适应症，用于预防慢性偏头痛。

研发人员还在进一步探索CGRP类药物的不同剂型，旨在为患者带来更为便利的用药选择。比如，辉瑞(Pfizer)通过收购Biohaven所获得的rimegepant于2020年获批用于急性治疗成人偏头痛发作，成为首款快速口腔崩解片剂型CGRP受体小分子拮抗剂，它能够让患者在1小时内恢复正常功能。同样来自辉瑞的zavegepant于2023年获FDA批准用于急性治疗偏头痛成人患者，成为首款鼻内喷剂CGRP受体拮抗剂，它可在15分钟内快速缓解偏头痛相关症状。

针对经典的曲坦类药物，新药研发人员也在探索其更多的治疗潜力。2019年，Dr. Reddy’s Laboratories和其下属公司Promius Pharma开发的舒马曲坦鼻喷雾剂sumatriptan获FDA批准用于急性偏头痛治疗，该药物通过剂型创新加速药物吸收，从而迅速缓解患者疼痛。同年，礼来公司开发的5-HT1F受体激动剂lasmiditan获FDA批准，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者。这是一款“地坦”(ditans)类药物，相比于5-HT1B/1D受体激动剂这类曲坦类药物，“地坦”不会激活5-HT1B受体，因此不会产生血管收缩作用，可用于伴有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的偏头痛患者。

除此之外，研究人员仍在不断深入探索偏头痛的更多病理生理机制。目前已有多个新兴靶点陆续被发现具有治疗或预防潜力，部分相关产品已经进入偏头痛适应症临床研究阶段。例如，钙离子通道TRPM3可参与神经炎性疼痛信号传递、PACAP是一种引发偏头痛的潜在介质、调节GABAA受体的抑制作用可能对偏头痛治疗产生积极影响等等。

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坚持创新和合作，继续为驱散疾病阴霾砥砺前行

从上世纪90年代CGRP被确定为偏头痛治疗靶点，从2000年世纪之交开启CGRP类药物的研发，到如今多款靶向药物获批造福患者，人类对抗偏头痛的征程已经取得了突破性的成果。

如今，科学家们与偏头痛的较量仍在继续。CGRP靶向药物等已有药物尚不能“治愈“偏头痛，现有研究未能完整阐明患者头痛前出现的神经性先兆等偏头痛独有的症状，意味着这一领域仍然存在未解之谜和未满足的医疗需求等待突破。

作为医药创新的赋能者，药明康德也一如既往地通过一体化、端到端的CRDMO研发平台，提供从早期药物发现和研究、开发到商业化生产的全面服务，助力全球合作伙伴加速包括偏头痛在内的各类神经系统疾病创新疗法的研发进程，让更多突破性的疗法造福患者。

例如在偏头痛/疼痛领域，CGRP受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族，后者是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，也是药物开发的重要靶点。公开信息显示，药明康德生物学业务平台拥有丰富的GPCR蛋白生产经验，突破了难以获取稳定、纯净且均质的膜蛋白的瓶颈，也给后续结晶和冷冻电镜样品制备铺平了道路。该平台拥有超过15年的结构生物学样品制备与结构解析经验，为靶向GPCR的药物研发提供了强有力的支持。药明康德生物学业务平台还建立了多种临床前疼痛模型，能够满足急性与慢性炎症性疼痛、术后疼痛、急性伤害性感受、慢性神经性疼痛、纤维肌痛样疼痛和骨关节炎等领域的各种药物研发需求，为全球合作伙伴提供多样化、一体化的疼痛模型服务，助力开发包括CGRP靶点在内的各种治疗药物。

在这场人类与偏头痛的漫长博弈中，我们相信科学创新的光芒，以及合作的力量终将驱散疼痛的阴霾。药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进，早日为更多的患者造福。