代表性双抗平台盘点

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代表性双抗平台盘点: 产业资讯 佰傲谷 2021-03-23 8383

据弗若斯特沙利文预测，到2025年，双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的三倍，且随着全新双抗进入市场，同时已上市双抗获批更多的适应症，双抗市场的规模将达到80亿美元(约合人民币560亿元)。

双特异性抗体与普通抗体相比增加了一个特异性抗原结合位点，因而与普通抗体相比，特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞以及降低脱靶毒性。但双抗药物的开发更具复杂性，有着更高的技术壁垒。

对此，信达生物的徐伟博士在接受科技日报采访时表示：“是否有一个适应双抗分子的技术平台，将对分子的成药性、错配率、稳定性产生重要的影响。平台与靶点选择的适配性，是决定双抗项目能否成功的基石。”

双抗在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现，双抗的分子结构设计至关重要，毋庸置疑双抗的技术平台是技术核心。目前，全球正在使用的平台超过30个，国内企业如岸迈、天演等也在积极布局。

一．全长双抗/片段双抗

双抗从结构上可分为两大类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）。因此，目前处于研发阶段的双抗技术平台大致可以分为两大类：一类带有Fc，另一类不带有Fc。

图1. 含/不含Fc片段的双抗技术平台一般性特点对比（来源：分享投资）

带有Fc的“双抗”技术平台包括TrioMab、Crossmab/KIH、DVD-Ig、IgG-scFv、FIT-Ig、mAb-Trap等。不带有Fc的“双抗”技术平台包括BiTE、DART、TandAb、ImmTAC、TriKE等。

图2. 双抗代表技术性平台

但经过临床验证的“双抗”技术平台仅有3个：TrioMab、Crossmab/Knock-Into-Hole（KiH）、及BiTE。不过，由于Catumaxomab已经撤市，所以严格来讲只有2个“双抗”技术平台获得了临床验证。其它平台产品均处于早、中期临床试验阶段。

●Crossmab/Knock-Into-Hole

其中，罗氏的KiH通常作为基础平台和其他技术组合，形成新的双抗平台。KiH本质上是基于空间位阻的促进重链异二聚体化的技术，可解决异源抗体重链错配的问题（90-95%正确装配），但无法解决轻链错配的问题；

资料来源：Chugai Presentation、太平洋证券

Crossmab平台则是在KiH平台基础上通过链交换技术，将A抗体Fab结构域中的CL与CH1互换，而B抗体的Fab结构则保持不变，代表产品为VEGFxAng-2双抗RG7221和RG7716。

资料来源：Roche官网、太平洋证券

●BiTE

BiTE是由Micromet(2012年被Amgen收购) 开发的一种串联单链抗体(scFv)，由一个结合T细胞抗原(如CD3) 的片段和结合TAA的片段串联而成，代表药物为Blincyto。2014年12月，Blincyto获得FDA批准上市，成为全球第二个双特异性抗体，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。2019年，该药物全球销售额约3.1亿美元。同年，Amgen将Blincyto的中国代理权交给了百济神州。

二.国内双抗平台

国内方面，代表性的双抗技术平台则有健能隆的iTAB、友芝友的Ybody、康宁杰瑞的CRIB以及岸迈生物的FIT-lg、天演药业的DPL等。

参考来源：东吴证券

YBODY ®

YBODY ® 为友芝友生物开发的第一代双特异性抗体平台，为二价（1:1）非对称性的结构; 具体为靶向抗原A的单价单元Fab-Fc和靶向抗原B的单链单元ScFv-Fc 组成 (Fab-ScFv-Fc) 。

YBODY®结构图

ITabTM

利用ITabTM技术平台设计合成的双特异性抗体分子具有特别的结构特征,可在真核细胞中表达，稳定性提高，更易于大规模生产；同时延长体内半衰期，临床上病人用药的顺应性增强。

ITab作用机理示意图

DPL平台

天演药业的抗体发现DPL平台则是由AI技术驱动，具有多样化抗原结合表位的发现能力，可以创建针对特定抗原的不同表位的新型抗体，及锁定广泛物种之间针对特定抗原的交叉反应。

CRIB

而康宁杰瑞的CRIB平台属异二聚体Fc基BsAb工程平台，该平台允许抗体保存Fc段和其期望的生物物理属性，使抗体得以按方便的给药方案设定剂量及稳定配制，并能够通过多种作用机制杀死肿瘤。KN026乃使用CRIB平台开发。

KN026双特异抗体作用机制

FIT-Ig

此外就是岸迈生物的FIT-Ig技术平台。该平台由岸迈生物自主开发，能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，FIT-Ig 既不需要任何氨基酸突变，不需要肽链，也不需要任何非抗体序列，具备较高的成药性和产业化效率。借助该平台，公司已开发了EMB-01、EMB-02、EMB-06 3个处于临床研究阶段的产品，另外还有数个产品处于临床前研发阶段。岸迈生物今日宣布完成的1.2亿美元C轮融资便是用于加速EMB-01,EMB-02和EMB-06，及继续开发基于岸迈专有的FIT-Ig技术平台产生的原创双抗分子。

岸迈生物双抗的典型结构一览

结语

对于具有高技术门槛的双抗行业而言，涉足这块领域的企业如果没有足够多的经验与技术优势，很容易就折戟半路。而随着双抗研发的技术平台日趋成熟，可以预见，双抗“热潮”将势不可挡。

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