药明康德内容团队报道：近期，KRAS靶点再次受到业界瞩目。历经40余年研究，随着首款靶向KRAS G12C基因突变的抗癌疗法Lumakras获得美国FDA批准，KRAS致癌基因的不可成药性正式被终结。

与此同时，全球还有不少靶向KRAS的在研疗法已进入临床开发阶段，例如Mirati Therapeutics的同靶点抑制剂adagrasib有望下半年向FDA递交新药申请;勃林格殷格翰的首款泛KRAS抑制剂BI-1701963也在开展临床研究。在中国，包括加科思药业在内的几家公司的在研KRAS抑制剂陆续进入临床开发;就在首款KRAS抑制剂获批次日，再鼎医药也宣布引进Mirati公司的adagrasib在大中华区的权益。

那么，首款KRAS靶向疗法的诞生有怎样的意义?目前KRAS肿瘤通路新药开发还面临哪些机遇和挑战?未来这一领域的药物开发将走向何方?近期药明康德内容团队专访加科思药业首席执行官(CEO)王印祥博士。加科思药业是中国一家生物医药创新公司，致力于攻克“不可成药”靶点，围绕RAS肿瘤信号通路已有6个在研项目。

药明康德内容团队：近期全球首款KRAS G12C抑制剂获批，您认为对于KRAS靶点药物研发领域有怎样的意义?

王印祥博士：KRAS是科学界定义的第一个人类致癌基因(oncogene)，它在肿瘤中的发生率非常广泛，且KRAS不同的突变在不同癌症中的发生率不同。KRAS是最受药物研发人员关注的靶点之一，但是因为技术性问题，过去将近40年针对KRAS靶点一直未能成药。直到2013年，加州大学Kevan M. Shokat教授团队在国际期刊《自然》杂志发表研究，随之KRAS G12C突变体蛋白上可与小分子药物结合的“口袋”被发现，为靶向疗法开发打开了一个突破口。经过将近半个世纪的努力，首款KRAS G12C抑制剂的获批，不仅有重要的学术意义，也有着很大的临床意义。

药明康德内容团队：目前针对KRAS的靶向疗法研发还面临哪些挑战?目前科学界主要集中攻克哪些方面?

王印祥博士：针对KRAS G12C抑制剂，第一个挑战就是如何克服耐药问题。耐药问题也是靶向药的共有挑战，学术界和业界一直在寻找各种各样的方法解决耐药问题，其中包括通过寻找不同的联合用药方案。目前学术界较公认的解决KRAS G12C抑制剂耐药的方案是与SHP2抑制剂的联合用药。这也是SHP2近年来越来越受关注的重要原因。SHP2位于RAS通路上游，它是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。

但不同于KRAS，SHP2被定义为肿瘤致病基因的历史尚短，积累的研究有限。而且SHP2的作用机制更为复杂，既在淋巴细胞发挥免疫作用，又在肿瘤细胞KRAS通路的上游，寻找生物标记物会更加复杂。因此，预期针对SHP2靶点的药物开发还需要一段相对复杂的探索过程。

第二大难点，是开发KRAS G12C突变体之外其他KRAS突变体的靶向疗法。除了G12C，还有一些如G12D、G12V、G13、G61等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%。但全球尚无针对其它KRAS突变体的靶向疗法进入临床。

目前，针对G12D突变体的KRAS靶向药物研发将是新的关注点，但其开发难度要远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸(Cys)，借助这一结构，可实现突变体与小分子紧密的共价结合。但KRAS G12D上面没有半胱氨酸，就没办法与小分子药物形成共价结合。所以到现在为止，全球还没有一款针对G12D突变体的小分子抑制剂进入临床阶段。

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药明康德内容团队：您预期，未来KRAS靶向药物研发会有怎样的发展趋势?

王印祥博士：我认为，主要有四个方面的趋势：首先在KRAS G12C抑制剂单药方面，克服现有疗法的局限性，通过提高疗效和安全性，开发best-in-class疗法，会是接下来的方向之一。

第二，通过联合治疗等举措，解决KRAS G12C抑制剂治疗的耐药问题。研究者正在寻找包括联合用药在内的不同举措来解决耐药问题。例如，目前安进(Amgen)、诺华(Novartis)、罗氏(Roche)以及加科思药业等均在探索SHP2抑制剂联合KRAS G12C抑制剂的治疗效果。

实际上，联合用药不仅是解决耐药的重要手段，在一些肿瘤类型的初始用药方面也有望发挥潜力。以结直肠癌(CRC)的治疗为例，CRC发病机制相比肺癌更为复杂，这类肿瘤中有一个名为APC的肿瘤抑制基因，它在结直肠癌中的突变发生率很高。因此，单独使用KRAS抑制剂治疗结直肠癌，可能效果有限，或者一开始就要探索联合用药。

其三，在肿瘤中找到更多与KRAS突变体共突变(co-mutation)的生物标志物，会有更多新发现。这一点在Lumakras的临床数据中已经有所证实。根据安进在ASCO年会上公布的临床结果，Lumakras在治疗经治非小细胞肺癌(NSCLC)患者中达到37.1%的客观缓解率(ORR)。但研究者发现，同时携带STK11基因突变和KEAP1野生型基因的肺癌患者对药物的应答更为出色，ORR达到了50%。

癌症的发生，尤其在不同患者身上的情况是非常复杂的。除了STK11，KRAS下游信号通路有RAF、MEK、ERK等，如果能够找到与KRAS突变体并行突变的生物标记物，有望进一步提高疗效。相信未来研究者在这一块还会有更多新发现。

其四，继KRAS G12C之后，针对其它不同种类的KRAS突变体如G12D、G12V、G13D等，未来有望诞生数个不同类型的KRAS抑制剂。以KRAS G12D为例，它主要发生在胰腺癌和结直肠癌，尤其在胰腺癌中的突变发生率超70%。目前胰腺癌基本靠化疗治疗，很多年都没有新疗法，业界也在关注能否针对KRAS G12D突变体开发抑制剂。

尽管针对其他KRAS突变体的靶向药研发难度很高，但并非不可逾越。过去四十年，科学界对于KRAS G12C的研究已有很多积累，这给我们带来了很大启发。以前药物发现是基于静止的蛋白构象，实际上蛋白构象可以通过药物诱导和调节。比如，替尼类激酶抑制剂药物大多不是共价结合，也能成药。相信基于我们对KRAS突变体结构解析新的认识，未来也有望通过非共价结合的方式实现成药。

药明康德内容团队：加科思药业围绕RAS肿瘤信号通路也有布局，能否与我们分享一下?

王印祥博士：针对RAS通路上游调节因子SHP2，加科思药业拥有两款在研靶向抑制剂，包括JAB-3068和JAB-3312两个分子，SHP2抑制剂同时具有肿瘤免疫和靶向治疗机制，并在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤作用，且有望与抗PD-1/PD-L1抗体及其它药物联用。其中，我们的JAB-3068在全球SHP2抑制剂管线中是进展较快的项目之一。

另一款SHP2抑制剂JAB-3312，拟开发用于治疗KRAS G12突变、BRAF Class3、NF1LoF及RTK突变、扩增或重排的实体瘤患者。JAB-3312被我们视为第二代SHP2抑制剂，因为它的活性更强，临床用药剂量将降低20倍左右，这是一个很大的优势。

在单药治疗方面，我们认为SHP2抑制剂的机会在于，针对KRAS通路中无法使用KRAS抑制剂，只能通过上游SHP2来调节信号通路进行治疗的突变类型，如NF1功能缺失或BRAF class3突变等。针对那些KRAS靶向疗法无法杀伤的肿瘤，是SHP2单药的机会，但这个机会的关键在于SHP2抑制剂的活性要足够强。目前全球进展较快的在研产品包括诺华的SHP2抑制剂TNO155、Revolution Medicine和赛诺菲合作研发的RMC4630，以及加科思药业的JAB-3068，均处于2期临床研究阶段。

与此同时，我们的KRAS G12C抑制剂JAB-21822在2021年分别在美国和中国获批临床研究，正在通过优化来提高药效，降低副作用，来改善患者用药依从性和生活质量。此外，我们也正在开发KRAS G12D和KRAS G12V的抑制剂，希望能早日推向临床。

“SHP2抑制剂已经被证明有望成为KRAS抑制剂的最佳组合搭档，我们同时拥有SHP2抑制剂和KRAS抑制剂，这样的布局为联合用药的临床试验带来了便捷性与灵活性。在SHP2靶点研发方面，无论单药还是联合用药，未来一段时间我们会迎来非常重要的临床结果。” 王印祥博士说。

药明康德内容团队：感谢您的分享，您在最后还有没有什么话想和我们的读者分享?

王印祥博士：在中国，这几年生物科技公司发展迅速，取得了令人振奋的发展成果。但大家在选择方向和立项的过程中，也需更多的理性。回想PD-1靶点被学术界和产业界被认可后，一度产生了“拥挤”的状态。我们希望KRAS靶点的药物研发不要再重复这样的故事。无论是单药候选药物，还是联合治疗方案的设计，如果临床前动物实验数据不支持best-in-class潜力，或没有展现出比现有疗法更加优秀的特点，长远来说，研究者应该将资源合理投入到更加前沿、更有机会的领域。总之，我们期望KRAS通路在抗癌战斗中继续发挥潜力，也期待这一靶点能够为更多癌症患者带来新的希望。