随着药物研发日渐全球化，国际多中心临床试验(MRCT)正在成为一种趋势。

从传统创新药企恒瑞，到创新药企百济、信达、和黄等，其创新药的获批上市都在通过国际多中心临床试验的方式加速国内、国际上市协同。

根据CDE的最新数据，截止至2021年8月9日，在药物临床试验登记与信息公示平台上登记的试验总数为14092项，其中国际多中心临床试验达到1141项，占比已达到8.3%。

尽管国际多中心临床试验日益受到认可，但开展一个全球性的药物研发项目也要面对很多难题和挑战。其中一个关键问题就是，临床试验数据通常要递交至多个监管机构，但这些机构事先并没有对研发项目形成统一的监管观点，所以一定程度上会影响临床试验的结果。

为了提高国际多中心试验在全球监管机构中的认可度，探索在全球范围内注册和批准新药的可能性，ICH E17指导原则应运而生，并从诞生之日起，就成为E系列最重要的指导原则之一。

所谓E17.是指多区域临床试验计划与设计的一般原则。2019年11月，该原则也在中国正式落地。

如今，距离中国实施E17已经过去近两年的时间，这一指导原则在中国的实施成效如何?又面临哪些亟待解决的问题?

01 “全球同步注册”成行

2017年6月，国家药监局(NMPA)正式成为ICH成员后，中国开始真正融入国际药品监管体系。一年之后，NMPA又当选为ICH管理委员会成员。这也意味着，中国开始参与药品注册领域的核心国际规则制订，建立了自己的话语权。

加入ICH四年来，中国的药品审评改革取得了很大的成果，也同时促进了中国药物创新的进程。

这其中最重要的一个变化，就是中国开始能够参与全球药物的同步研发、同步注册。根据RDPAC的数据，中国注册NDA较2019年之前，已有成倍的增长。

科睿唯安的数据也显示，2018年全球新药首次上市的国家分布中，美国占比68%，中国只有7%。而在2019年，中国的占比已升至12%，美国的占比则降至56%。

数据来源：科睿唯安

事实上，在中国加入ICH之前的很长一段时间里，想要实现药物的全球同步研发上市并无可能。

其中一个很大的原因，是政策上所划定的红线。

一是进口药品只有在境外进入II期之后，才能在中国进行国际多中心临床试验;二是进口药品在境外批准上市之后，才能在中国提交上市申请;三是国际多中心临床不算报临床，国际多中心临床完成后要再报批一次临床，才能提交上市注册申请，也即所谓的“三报三批”。

这一政策一度让进口新药的境外上市时间和境内上市时间的时间差达到5年以上。

虽然2015年的《国际多中心药物临床试验指南(试行)》也为中国的全球化研发扫清了很多障碍，并切实提供了有益参考的技术标准，但在很多业内人士看来，该指南更多聚焦跨国药企在中国开展临床试验的规范问题，而对中国本土药企该如何进行一项大型的国际多中心临床试验的指导性上还稍显不足。

在NMPA加入ICH后，特别是中国开始实施E17指导原则以来，在中国早期的临床研究中，也终于可以实现制定国际研发策略，全球同步研发、同步注册的梦想。

其中，绿叶制药2021年1月获批的注射用利培酮微球(II)、复宏汉霖2020年8月获批的注射用曲妥珠单抗等在内的药品，都获益于NMPA加入ICH后的临床指导原则协同。

而对于跨国药企来说，其创新药的部分品种在中国的上市递交也可以做到只比美国和欧盟晚1-4个月左右，相比从前的5年以上时间差，进步不可谓不大。其中有多数药物可加入到全球验证性临床研究中，而有部分已开始加入早期研究，包括BMS、勃林格殷格翰、诺和诺德、武田、阿斯利康等公司都展开了类似于“中国同步”计划，将中国全面纳入全球临床开发的版图。

与此同时，中国的国际多中心临床试验的日益活跃。

一组数据可以佐证这种变化。

2015年时，国内企业仅在海外的14个国家开展临床试验，项目数只有48项。而到了2019 年，中国药企在海外临床试验的布局国家已超过50个，累计项目总数已超过340个。包括百济神州、恒瑞医药、亚盛药业、天境生物、山东绿叶等公司都开始在海外积极布局国际多中心临床试验。

2020年疫情以来，伴随着新冠疫苗和药物的研发，中国药企临床试验地的选择越来越多样化。2020年底，科技部副部长徐南平表示，我国正与阿联酋、巴西等16个国家合作开展国际多中心Ⅲ期临床试验研究。

02 落地难题

E17的实施，推动了中国制药“全球新”的进程。

但也因为这些指导原则刚刚落地，在实施过程中，还面临着很多磨合与挑战。

对于中国药企来说，完成一项国际多中心试验，是一个全方位的大考验。因为国家与国家之间在标准治疗、病人基础治疗情况，医疗体系的工作习惯等方面存在很大差异，非常考验企业的临床试验管理能力。而药企如何合理使用E17指导原则，并将其在实际的研发中进行贯彻，则成为难点。

2020年，在一项关于ICH E17的问卷调查中，药企反馈的主要问题，在于样本量的分配和进度。

主要体现在区域间的样本量分配不均衡，特别是中国的开发权重不够。事实上，在很多情况下，中国患者通常只在一个国际多中心临床试验的III期加入，且样本量有限，这直接导致了区域结果的不一致，或者无法评价，也使得已有的在研项目进度上追不上。

与此同时，这种不均衡也折射出另一个问题，即因为中国对IND申报上的一些特殊要求，导致中美同时递交申请到入组第一个患者，大约会有7个月左右的时间差，这使得中国患者在早期临床项目很难加入，同时也影响III期临床研究加入的病例数。

勃林格殷格翰大中华区医学部临床开发高级总监李红梅曾公开指出，中国参与国际多中心早期临床研发，具有三方面的意义。

“一是可获取中国人群的早期数据，更好指导中国晚期临床试验的设计和运行;二是中国患者可尽早用到全球创新药，如果是临床急需药物，早期数据可用于支持全球同步获批，如果是中国高发疾病，则可加快此新药的全球研发进度;三是中国医药产业链目前最薄弱的就是早期研发，只有参与并不断学习，才能建立并完善我国医药研发的产业链，从仿制、引进真正走向原创，最终促进全球医药产业的壮大。”

除了样本量，药企在实施E17指导原则时，还面临着一个问题，就是因为对原则的认识不否到位，导致在早期设计阶段对于如何区分“人种差异”还面临困难。特别是对于E5原则和E17原则的具体应用，还存在混淆。

事实上，E17虽然是从有着20年历史的E5(种族因素) 演化而来，且集合了E5、E6(临床试验管理规范)、E8(临床研究的一般考虑)、E9(临床试验的统计学指导原则)等原则的智慧，但它与E5还是有很大区别。

在今年的DIA大会上，CDE专家就指出，E17指导原则的应用范围，是用于提交药物批准或满足上市后要求的国际多中心临床研究，主要探讨的对象是确证性临床试验，其他阶段如早期研发或后期研究的MRCT可参考E17.“与E5提出的桥接策略不同，E17更强调的是全球作为一个整体去考虑。”

而除了规则本身，因为国内的创新药研发才刚刚启动，所有配套的措施也都在慢慢跟进的过程中，这导致在一个国际多中心临床试验中，无法满足某些具体的试验要求。

有案例显示，一家跨国药企在国内的一款阿尔兹海默新药研究，在临床试验中需要使用PET示踪剂或脑脊液入组患者，但这些检验手段目前国内还尚未获批上市，这也将导致试验的推进出现障碍。

这也意味着，除了指导原则需要与国际接轨，相关的配套政策与措施也需要跟上全球同步研发的步伐。

03 八大对策

为了让中国药企的全球创新之路更为平坦，无论是CDE、药企还是产业内的专家都在积极提供思路和建议，以使E17这一原则更为完善。

E药经理人在总结今年DIA大会上监管机构与业内人士的各方建议后，将其归纳为以下几点：

一是监管机构鼓励企业在国际多中心临床试验中，将全球患者作为一个整体去考虑，并在计划的早期阶段，就将中国加入。事实上，中国患者加入I、II期临床可以获得更多更广泛的数据，同时也能更快加入III期临床的研究。

二是在临床试验的设计上，也应该考虑全球同一方案，不该有明显差异。这就要求研究者对研究结果的影响有一个预判，提前考虑并进行相应准备。如遗传、疾病标准、治疗阶段、非药物干预等因素在人群中的差异，标准治疗、可用药物及其用法用量等医疗实践方面的差异，还有不同区域饮食、文化等方面的差异等，建议咨询各区域的专家，来综合判断临床实验的设计是否有可行性。

三是在样本量上，E17指导原则通常会从患者人群与国外人群是否有差异及差异大小，结合中国患者整体数量来评估样本量。因此，在实施中，应根据药物特点、人群治疗阶段或者临床需求等具体情况具体分析，并与监管机构尽早沟通，为通过合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个好的前提条件。

四是在临床设计上，既要考虑内在因素，也要考虑外在因素。因为内在因素可以从药品的早期临床试验中、相似疾病适应证研发中、临床前研究中发现。可外在因素，往往容易被忽视，比如各个国家对疾病的定义是否存在差异，诊疗指南是否有所不同等，很多时候，主要终点指标的确认，疗效和安全性评价的标准等在不同区域或国家的差异，最终会影响到研究结果。

五是当中国的数据结果与总体结果一致而样本量较小时，完整的证据对风险利益评估和上市批准有重要价值，而当结果不一致时，系统地分析以找出潜在的原因非常关键。此外，与临床医生的沟通，了解所研究的疾病在中国的诊治情况和未满足的需求也至关重要。

六是对指南实施和充分适用的规划，既考虑到如何尽快和国际接轨，又考虑中国的实际国情，征求来自药企的意见，加强沟通。

七是E17与整个E系列指导原则是相辅相成的，各个指导原则都不孤立，在实际应用中，应当放在一起进行综合考虑。

八是应该由各方共同推动国际多中心试验中的法规流程中的完善。包括医学、统计、临床药理、法规科学等多学科的共同参与探讨，以促进人类遗传资源和审批的效率的继续提高，对核查、检验、审评流程及资料要求等注册法规的进一步优化。