2021年10月7日，Mirati Therapeutics公司宣布与赛诺菲（Sanofi）达成一项临床合作协议。两家公司将开展一项1/2期剂量递增和扩展试验，在既往接受过治疗，且携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，评估Mirati在研KRAS G12C抑制剂adagrasib，与赛诺菲在研SHP2抑制剂SAR442720（RMC-4630）联用的疗效。

Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。在2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。在今年9月公布的一项2期试验中，该药使非小细胞肺癌患者达到43%的客观缓解率（ORR）。

SAR442720是一种强效口服SHP抑制剂。SHP2是一种上游细胞蛋白，通过RAS/MAP激酶通路介导细胞信号传导。SHP2是一个久经验证的致癌基因，也是多条激活RAS的信号通路汇聚的节点。因为RAS的激活在调节癌细胞的存活和生长中发挥核心作用，这使SHP2成为目前令人关注的癌症靶点之一。

▲SHP2调节RAS信号通路（图片来源：Revolution Medicines官网）

由于KRAS G12C抑制和SHP2抑制具有互补的作用机制，并在临床前模型中表现出累加的抗肿瘤活性。因此，这两款药物的组合有望达到“强强联手”的治疗效果。

参考资料:

[1] Mirati Therapeutics to Collaborate with Sanofi on Phase 1/2 Study Evaluating Combination of adagrasib with a SHP2 Inhibitor in KRAS G12C-mutated Lung Cancer. Retrieved October 8, 2021, from https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2021/Mirati-Therapeutics-to-Collaborate-with-Sanofi-on-Phase-12-Study-Evaluating-Combination-of-adagrasib-with-a-SHP2-Inhibitor-in-KRAS-G12C-mutated-Lung-Cancer/default.aspx