一只蝴蝶在巴西的丛林中煽动翅膀，会在美国的德克萨斯州引起一场龙卷风。

掌握美国创新药“生杀大权”的FDA，一举一动足以影响Biotech的生死，甚至牵动着国内药企们的心，尤其是在杀红眼的PD-1赛道。

大家对国内PD-1赛道的拥挤早已见怪不怪，实际上，国外也如此。这不，FDA已经开始劝退蜂拥而至的PD-1/PD-L1玩家了。

10月22日，Agenus宣布“自愿”撤回其PD-1单抗balstilimab用于化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的上市申请。原因则是，该适应症已经有K药先一步申请获批，两者疗效类似而被FDA建议撤回。

在此之前，Incyte PD-1单抗肛管癌适应症上市申请，由于客观缓解率较低被FDA拒绝。

要知道，小适应症是PD-1后来者逆袭的最佳途径，但眼下，竞争日益激烈的PD-1，在美国上市也正变得越来越难。

对Agenus这些名不见经传的Biotech来说，如今只能想办法，凭借三期临床数据或者联合疗法数据来征服FDA。

那么，这对于纷纷瞄准出海的国产PD-1又意味着什么呢？

-01- K药抢先，FDA劝退Agenus

10月22日，由于Balstilimab治疗宫颈癌的ORR为20%，FDA认为审评其加速批准已经不合适，建议Agenus撤回申报生物制品许可申请（BLA）。

控诉无果后，Agenus“自愿”撤回其PD-1单抗balstilimab用于化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的上市申请。

而就在6月17日，该药才刚刚获得FDA受理并同时获得优先审查资格。为何仅过去短短4个月，FDA突然变脸，曾经的小甜甜变成了牛夫人？

这与K药治疗宫颈癌适应症获批分不开关系。

早在2018年，K药就获得了FDA用于宫颈癌适应症的药物加速评审，成为了首款获批针对化疗后进展的晚期宫颈癌患者的抗PD-1疗法。

所谓药物加速审批，是为了给无药可治的患者提供新药。对于严重危及患者生命安全并且目前缺少有效治疗手段的疾病来说，FDA可以根据在研药物初期的试验终点的阳性结果批准药物或新适应症。

但是要注意，获得加速审批并不意味着药物临床研究可以就此停止。在加速审批通过后，药品仍需要进行试验。药企必须继续完成一个或多个完整的验证性试验来证实药物的临床效益，才能获得完全审批。

K药和balstilimab单抗布局的适应症相同，都是化疗后进展的晚期宫颈癌适应症，因而balstilimab单抗也能申请加速审批。

令Agenus措手不及的是，FDA原定于12月16日做出加速批准，但由于K药提前4个月获批二线完全审批，间接导致了balstilimab加速批准窗口关闭。

也就是说，由于K药的提前获批，使得原本无药可治的宫颈癌晚期患者有了治疗药物，并且balstilimab单抗对于20%的ORR (客观缓解率) 并没有比K药14%的ORR高出太多。

因此，本来即将到手的加速批准资格就此失去，balstilimab只能后期拿更完善的三期临床数据申报上市。

-02- PD-1小适应症上市之路越来越难走

与balstilimab单抗遭遇相似的还有Retifanlimab单抗。

Incyte的Retifanlimab单抗瞄准的是，局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）患者。这一小适应症目前尚未有药物获批，所以Incyte在今年1月份，信心满满地递交了 BLA 申请并获得优先审评资格。

但理想很丰满，现实很骨感。由于Retifanlimab Ⅱ期单臂试验的客观缓解率（ORR）仅为14%，远低于最初预期的25%；并且因为临床试验纳入的患者数量较少，FDA 认为目前不能确定该药物的潜在疗效能够超过可能带来的免疫不良反应。

因此，FDA拒绝了Retifanlimab的生物制品许可申请 (BLA) ，要求 Incyte公司继续完成3期临床研究，在证明Retifanlimab有效性后再递交上市申请。

要知道，小适应症是后来者加速上市的一条常规途径。无论Incyte还是Agenus，都是如此。

这也不难理解，目前已有7款PD-1获FDA批准上市，所涵盖适应症极为广泛。例如K药，在美国已经覆盖了18个癌种超过30多种用药疗法，从黑色素瘤、肾癌等小癌种，到非小细胞肺癌、肝癌等大癌种，现有PD-1类药物几乎已经实现了全覆盖。

这种情况下，对新入局的Biotech来说，想要通过大适应症与Big Pharma竞争显然不太可能。因此从小适应症入手，曲线救国成了不少Biotech的选择。

不过，这也并不容易，因为BigPharma也正在向小适应症布局。届时，在双方各方面实力悬殊的情况下，Biotech大概率没有机会逆袭。

就拿balstilimab与K药关于宫颈癌适应症来说，即使balstilimab拿到快速审批，未来在与K药的较量中，二者的商业化能力有着云泥之别，balstilimab大概率也很难从K药手中分一杯羹。

FDA虽未曾直言，但我们也能感受其对于PD-1的审查日趋严格。事实上，FDA做出这种决策也并不意外。因为不止国内PD-1/PD-L1赛道内卷，国外PD-1/PD-L1的竞争也在加剧。

截至今年2月，目前全球在研的PD-1项目有154个，PD-1/PD-L研发热的背后是靶点扎堆、缺乏创新性，而这种同质化研究无疑造成了临床资源的浪费。

可以看到，不止Biotech，BigParma在PD-1适应症获批方面遭拒的也不在少数，甚至药王K药、O药也未能幸免。

此前，O药、K药先后宣布自愿撤回，用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症上市申请。更早前，O药、K药已经通过药物加速审批用于治疗转移性小细胞肺癌，但由于近两年试验疗效数据不佳，被FDA劝退。

此外，2月22日，阿斯利康在与FDA协商后，自愿撤回其PD-L1单抗度伐利尤单抗用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症；

3月8日，罗氏则宣布自愿撤回PD-L1单抗T药在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌的适应症。阿斯利康、罗氏与默沙东、百施美施宝贵的遭遇并无二致，都是先通过药物加速审批，但由于疗效不佳而被劝退。

FDA正在通过行动为PD-1/PD-L1降温。这对后来者而言，如果疗效有限或者被其他大玩家抢先，大概率没有什么机会了。

-03- 国产PD-1出海何去何从？

掌握美国创新药“生杀大权”的FDA，一举一动足以影响Biotech的生死，甚至牵动着国内药企们的心，尤其是在杀红眼的PD-1赛道。

根据西南证券数据显示，全球154个在研PD-1产品中，85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。

在不远的将来，我们或许也将看到CDE对PD-1的审批也将趋严。届时，仅凭借小适应症进行单臂试验上市的路子大概率很难走通。

也正因此，不少玩家开始未雨绸缪，将出海看作是化解国内PD-1内卷的最佳出路。包括恒瑞医药、信达生物、百济神州等玩家纷纷踏上出海之路。

信达生物将希望寄托于北美、欧洲及其他地区。5月18日，信迪利单抗的上市申请已获 FDA 受理，适应症为一线非鳞非小细胞肺癌。信迪利单抗由此成为了第一个完整上市申请被欧美国家监管机构受理、并进入正式审评阶段的国产创新生物药。

而百济神州则牵手诺华，后者则以22亿美元获得替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化权益。

不过，随着FDA审批趋严，国产PD-1的出海之旅注定很难继续一帆风顺。

归根结底，不论是在国内还是国外寻找PD-1的出路，都需要药企自身腰杆子够硬，药物具备切实的临床收益才能无往而不至。